Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure

Abstract

Myelofibrosis is a BCR-ABL1–negative myeloproliferative neoplasm characterized by anemia, progressive splenomegaly, extramedullary hematopoiesis, bone marrow fibrosis, constitutional symptoms, leukemic progression, and shortened survival. Constitutive activation of the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) pathway, and other cellular pathways downstream, leads to myeloproliferation, proinflammatory cytokine expression, and bone marrow remodeling. Transplant is the only curative option for myelofibrosis, but high rates of morbidity and mortality limit eligibility. Several prognostic models have been developed to facilitate treatment decisions. Until the recent approval of fedratinib, a JAK2 inhibitor, ruxolitinib was the only available JAK inhibitor for treatment of intermediate- or high-risk myelofibrosis. Ruxolitinib reduces splenomegaly to some degree in almost all treated patients; however, many patients cannot tolerate ruxolitinib due to dose-dependent drug-related cytopenias, and even patients with a good initial response often develop resistance to ruxolitinib after 2–3 years of therapy. Currently, there is no consensus definition of ruxolitinib failure. Until fedratinib approval, strategies to overcome ruxolitinib resistance or intolerance were mainly different approaches to continued ruxolitinib therapy, including dosing modifications and ruxolitinib rechallenge. Fedratinib and two other JAK2 inhibitors in later stages of clinical development, pacritinib and momelotinib, have been shown to induce clinical responses and improve symptoms in patients previously treated with ruxolitinib. Fedratinib induces robust spleen responses, and pacritinib and momelotinib may have preferential activity in patients with severe cytopenias. Reviewed here are strategies to ameliorate ruxolitinib resistance or intolerance, and outcomes of clinical trials in patients with myelofibrosis receiving second-line JAK inhibitors after ruxolitinib treatment.

JAK-Inhibitoren für die Behandlung hämatoonkologischer Erkrankungen

“…Ruxolitinib hemmt die Isoformen JAK1 sowie JAK2 und führt dadurch zur Abnahme der Zellproliferation. Auf diese Weise erreichen die weitaus meisten MF-Patienten eine Reduktion ihrer Milzgröße [21], wobei dies in einer dosisabhängigen Wirkbeziehung steht [35]. In den beiden randomisierten Phase III-Studien COMFORT-I [36] und COMFORT-II [37] wurde der Einsatz von Ruxolitinib mit Placebo beziehungsweise mit der bestverfügbaren Therapie verglichen.…”

“…Fedratinib ist ein gegen JAK2 und FMS-like tyrosine kinase (FLT)-3 gerichteter oral verfügbarer Inhibitor, der seit August 2019 in den USA für Patienten mit Intermediär-2-oder Hochrisiko-MF auf der Basis von Daten der vorzeitig beendeten Phase III-Studie JAKARTA [50] sowie der Phase II-Studie JAKARTA-2 [51] zugelassen ist. In diesen Studien wurde Fedratinib in JAK-Inhibitor-naiven beziehungsweise in mit Ruxolitinib vorbehandelten Patienten getestet und zeigte in Bezug auf Symptomkontrolle und Reduktion der Milzgröße Ergebnisse, die mit denen von Ruxolitinib aus den klinischen Studien COMFORT-I und COMFORT-II vergleichbar waren [21,52]. Häufigste Nebenwirkungen, die Dosisreduktionen erforderten, bestanden wiederum in Anämie und Thrombozytopenie, die als sogenannte on-target-Effekte für die JAK2-Hemmung typisch sind [41] sowie in gastrointestinalen Symptomen, die am ehesten als off-target-Effekte aus der FLT3-Hemmung resultieren [53].…”

“…Auch Pacritinib hemmt wie Fedratinib JAK2 und FLT3. Zusätzlich besitzt Pacritinib eine zielgerichtete Wirkung gegen interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK)-1, jedoch keine Wirkung gegen JAK1, weshalb die unerwünschten Effekte auf die Megakaryopoese geringfügiger ausgeprägt sind [55,56], sodass sich diese bislang nicht zugelassene Substanz möglicherweise insbesondere für Patienten mit vorbestehender Thrombozytopenie eignet [21]. Die Phase-III-Studie PERSIST2 evaluierte die Effektivität von Pacritinib in MF-Patienten mit Ruxolitinib-Vorbehandlung, wobei eine relevante Verringerung der Milzgröße in 10 % der Patienten erreicht wurde [57].…”

“…In der Phase-III-Studie SIMPLIFY-1 zeigte Momelotinib eine Verbesserung des Transfusionsbedarfs gegenüber Ruxolitinib und war gemäß dem Studienendpunkt in Bezug auf die Reduktion der Milzgröße gegenüber Ruxolitinib nicht unterlegen [8,59]. Daher eignet sich diese Substanz möglicherweise besonders für Patienten mit vorbestehender Anämie [21,60].…”

Unusual presentation of primary myelofibrosis with spontaneous bleeding after laparoscopic adrenalectomy: A case report

“…Primary myelofibrosis (PMF) is a BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasm characterized by anaemia, progressive splenomegaly, extramedullary haematopoiesis, bone marrow fibrosis, constitutional symptoms, leukaemic progression, and shortened survival. Constitutive activation of the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) pathway, and other cellular pathways downstream, lead to myeloproliferation, pro-inflammatory cytokine expression, and bone marrow remodelling [ 1 ]. Clinical presentation of this neoplasm includes typical and atypical localizations; in fact, it is found not only in bone marrow and spleen but also in extramedullary sites, soft tissues, gastrointestinal tract, genitourinary tract and others [ 2 , 3 ].…”