Mecanismos moleculares e celulares de citotoxicidade de FGF2 parácrino em células tumorais dependentes de Ras

Abstract

T e se (d o u t o r a d o)-I n s t i t u t o d e Q uí mi c a da Unive r sid ad e d e São P aulo. De pa r ta me nto d e B io quími ca. Or ie nt ad o r : Ar mel in, Hugo Aguir r e 1. B i o l o g i a m o l e c u l a r 2. C i c l o c e l u l a r : F i s i o l o g i a 3. N eo p la sma s 4. R ec e p tor es : M em b r a n a : Cé lula : B i o l o gi a I. T. I I. A r me l i n, H u go Ag u i r r e , o r i e nt a d o r. 5 74 .8 8 C DD Aos meus pais, Valquíria e Antônio. Agradecimentos Ao Prof Hugo Armelin, por me orientar, ensinar, incentivar e sempre me surpreender, por me dar liberdade de criar e fazer, por enxergar os resultados sob diferentes pontos de vista, por ser a memória da bioquímica e biologia molecular e por contar histórias divertidas e insólitas, das mais diversas naturezas. Aos meus orientadores de Iniciação Científica, Profª Edna Kato (FCF-USP), Prof Paulo Moreno (IQ-USP) e Prof Pio Colepicolo (IQ-USP), por me introduzirem à pesquisa. Ao Prof Bayardo Torres, que tive o prazer de conhecer desde a graduação, por seus conselhos sempre sábios e prudentes. Aos professores do IQ e seus colaboradores, de forma geral, por cederem equipamentos, reagentes ou tempo, em especial, aos laboratórios da Profª Bianca Zingalez,

Vulnerabilidades específicas de células malignas humanas dependentes de Ras oncogênico: FGF2 e PMA como supressores de tumor

“…(Yasumura et al 1966) Diversos laboratórios já descreveram a ação inibitória de FGF2 sobre o crescimento de células tumorais (tabela 1). Em nosso laboratório (Costa et al 2008;Dias 2012;Salotti 2009), vimos que FGF2 antagonicamente dispara a transição G 0 →G 1 →S e, também, induz bloqueio transiente na fase S e irreversível na fase G 2 do ciclo celular de células malignas Y1…”

“…Apesar de contra-intuitivo, FGF2 já foi também relatado inibindo o crescimento de linhagens de células tumorais, induzindo morte, senescência ou até mesmo diferenciação (tabela 1). Seu mecanismo supressor de tumor nesses casos, se bem estabelecido, pode resultar na identificação de alvos terapêuticos interessantes e talvez nunca antes descritos.Em nosso laboratório, foi demonstrado que FGF2 inibe irreversivelmente a proliferação de células de camundongo malignas dependentes de Ras, enquanto que antagonicamente estimula a proliferação de células murinas imortalizadas(Costa et al 2008).O efeito antiproliferativo de FGF2 foi observado tanto na linhagem de células malignas Y1(Yasumura et al 1966), derivada de carcinoma adrenocortical de camundongo, que exibem um fenótipo maligno dependente da amplificação do proto-oncogene K-Ras; e também em células B61(Kovary et al 1989), fibroblastos murinos 3T3 transfectados com H-RasV12.Nessas células, o estresse promovido por FGF2 mostrou ser dependente da atividade de RhoA, de Src e da atividade tirosina quinase de FGFR, mais especificamente FGFR1(Costa et al 2008;Salotti 2009). Interessantemente, a seleção de clones de Y1 resistentes a FGF2 resultaram em raras sublinhagens caracterizadas pela perda da superexpressão de K-Ras, baixa tumorigenicidade e dependência de FGF2 para crescimento(Matos 2007).…”