Mechanisms to suppress multipolar divisions in cancer cells with extra centrosomes

Abstract

Multiple centrosomes in tumor cells create the potential for multipolar divisions that can lead to aneuploidy and cell death. Nevertheless, many cancer cells successfully divide because of mechanisms that suppress multipolar mitoses. A genome-wide RNAi screen in Drosophila S2 cells and a secondary analysis in cancer cells defined mechanisms that suppress multipolar mitoses. In addition to proteins that organize microtubules at the spindle poles, we identified novel roles for the spindle assembly checkpoint, cortical actin cytoskeleton, and cell adhesion. Using live cell imaging and fibronectin micropatterns, we found that interphase cell shape and adhesion pattern can determine the success of the subsequent mitosis in cells with extra centrosomes. These findings may identify cancer-selective therapeutic targets: HSET, a normally nonessential kinesin motor, was essential for the viability of certain extra centrosome-containing cancer cells. Thus, morphological features of cancer cells can be linked to unique genetic requirements for survival.[Keywords: Centrosomes; mitosis; actin; adhesion; cancer; cell cycle] Supplemental material is available at http://www.genesdev.org.

Le fuseau mitotique, le centrosome et le cancer : trouvez l’intrus !

“…Néanmoins, il semble que la dynéine et la kinésine NCD (non claret disjunctional protein), qui sont des moteurs associés aux microtubules du fuseau mitotique, soient impliquées dans ce processus de regroupement des centrosomes. De même, la protéine NuMA (nuclear mitotic apparatus protein 1) associée aux pôles du fuseau mitotique serait également impliquée [12,14,[18][19][20][21]. Ces protéines contraignent les microtubules à former un fuseau bipolaire, ce qui est la fonction première de ces molécules dans des cellules normales (comme elles le font pour les fuseaux méiotiques qui sont assemblés en absence de centrosomes).…”

“…En plus des protéines qui organisent les microtubules du fuseau mitotique, certaines protéines impliquées dans le SAC se sont révélées être importantes dans le regroupement de centrosomes surnuméraires [21]. De récentes avancées chez Drosophila melanogaster (mouche du vinaigre) ont montré que le SAC, en présence de centrosomes multiples, retardait la ségrégation des chromosomes, laissant du temps à la cellule pour regrouper les centrosomes aux pôles (afin de former un fuseau mitotique bipolaire) et pour corriger les éventuels attachements anormaux [11,12,23] Figure 2.…”

“…Si des cellules présentant plus de deux centrosomes sont cultivées sur ce support, elles vont avoir tendance à former des fuseaux tripolaires (15 %) ( Figure 4A). Si l'empreinte est en forme de H, proposant cette fois à la cellule non plus trois mais seulement deux points d'adhérence opposés, alors le phénomène de regroupement des centrosomes est prédo-minant et, par conséquent, les fuseaux mitotiques formés sont presque exclusivement bipolaires (97 %) ( Figure 4B) [21,27]. Les processus d'adhérence cellulaire sont donc d'une importance cruciale dans le phénomène de regroupement de centrosomes surnuméraires.…”

“…Ainsi la capacité des cellules cancéreuses à regrouper leurs centrosomes afin de se diviser de façon bipolaire pourrait être leur talon d'Achille. Cette hypothèse est étayée par les travaux de Kwon et al [21] qui démontrent que ce processus, qui n'est pas indispensable pour la survie des cellules normales ne possédant que deux centrosomes, le devient dans les cellules cancéreuses possédant plus de deux centrosomes. Ainsi, ce mécanisme pourrait être une cible thérapeutique spécifique des cellules cancéreu-ses.…”

“…Un excellent candidat est la kinésine NCD (dont l'orthologue humain est la protéine HSET). La déplétion de cette protéine bloque le regroupement des centrosomes, induit des fuseaux multipolaires et donc la mort des cellules filles issues de cellules possédant des centrosomes surnuméraires sans affecter les cellules saines qui possèdent deux centrosomes [21]. HSET représen-terait donc à ce jour une nouvelle cible thérapeutique qui permettrait de limiter spécifiquement la croissance des cellules cancéreuses dont la spécificité est la pré-sence de centrosomes surnuméraires en provoquant des divisions multipolaires létales à court terme.…”