Mesenchymal stem cells ameliorate myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy via the secretion of prostaglandin E2

Abstract

Background: Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a cardiac complication of long-term uncontrolled diabetes and is characterized by myocardial fibrosis and abnormal cardiac function. Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent cells with immunoregulatory and secretory functions in diabetes and heart diseases. However, very few studies have focused on the effect and the underlying mechanism of MSCs on myocardial fibrosis in DCM. Therefore, we aimed to explore the therapeutic potential of MSCs in myocardial fibrosis and its underlying mechanism in vivo and in vitro. Methods: A DCM rat model was induced using a high-fat diet (HFD) combined with a low-dose streptozotocin (STZ) injection. After four infusions of MSCs, rat serum and heart tissues were collected, and the levels of blood glucose and lipid, cardiac structure, and function, and the degree of myocardial fibrosis including the expression levels of profibrotic factor and collagen were analyzed using biochemical methods, echocardiography, histopathology, polymerase chain reaction (PCR), and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). We infused prostaglandin E2 (PGE2)-deficient MSCs to DCM rats in vivo and established a system mimicking diabetic myocardial fibrosis in vitro by inducing cardiac fibroblasts with high glucose (HG) and coculturing them with MSCs or PGE2-deficient MSCs to further explore the underlying mechanism of amelioration of myocardial fibrosis by MSCs.

RETRACTED ARTICLE: MiR-34a inhibitor protects mesenchymal stem cells from hyperglycaemic injury through the activation of the SIRT1/FoxO3a autophagy pathway

“…Over the past few decades, transplantation of MSCs has shown promising results in MI recovery in animal studies and early clinical trials due to the availability of cells from numerous sources and the multilineage potential and immune privileged status of these cells. MSC infusion is reported to ameliorate cardiac fibrosis and dysfunction in diabetic cardiomyopathy rats [ 22 ]. Besides, MSCs are verified as an effective treatment in mitigating cardiac damage by promoting angiogenesis, decreasing the infiltration of immune cells and collagen deposition in diabetes [ 23 ].…”

Therapeutic Properties of Mesenchymal Stromal/Stem Cells: The Need of Cell Priming for Cell-Free Therapies in Regenerative Medicine

“…These processes prevent fibrosis by reducing collagen accumulation and consequently the fibrotic deposition of the extracellular matrix [ 132 ]. MSC effects have been also evaluated in a rat model of diabetic cardiomyopathy, in which uncontrolled diabetes was characterized by a long-term complication leading to myocardial fibrosis [ 133 ]. In this work, starting from the observation that PGE2 is secreted by MSCs during inflammation and immune response, the authors demonstrated the key role of this factor in fibrosis by using PGE2-deficient MSCs.…”

Biomarkers of myocardial fibrosis and their genetic regulation in patients with heart failure

“…При повреждении эти клетки трансформируются в фенотип миофибробластов и способствуют развитию фиброза миокарда и как следствие расширению камер сердца, гипертрофии кардиомиоцитов и апоптозу, что, в конечном итоге, приводит к прогрессированию СН [10,11]. В норме сердечные фибробласты поддерживают гомеостаз ЭЦМ, который обеспечивает структурную основу для кардиомиоцитов, распределяет механическую нагрузку по миокарду и проводит электрический потенциал [11,12]. При активации фибробластов биохимическими агентами разрушенных кардиомиоцитов и дефицитом кислорода происходит повышение экспрессии различных провоспалительных цитокинов и профибротических факторов.…”

“…Важно отметить, что фиброз миокарда коррелирует не только с тяжестью ХСН, но и с риском развития нарушений ритма и проводимости, а также повышает вероятность внезапной сердечной смерти [11]. Помимо ишемической болезни сердца к фибротическому ремоделированию миокарда могут приводить также артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром, врожденные и приобретённые пороки сердца и другие сопут ствующие патологии [7,12,13]. Метаанализ 1605 клинических исследований (Clinicaltrials.gov), посвященных поиску маркеров, ассоциированных с неблагоприятным течением ишемической болезни сердца, продемонстрировал, что только лишь 12,5% из них посвящены изучению маркеров с позиции патологического ремоделирования и фиброза миокарда [7,12,13].…”

“…Помимо ишемической болезни сердца к фибротическому ремоделированию миокарда могут приводить также артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром, врожденные и приобретённые пороки сердца и другие сопут ствующие патологии [7,12,13]. Метаанализ 1605 клинических исследований (Clinicaltrials.gov), посвященных поиску маркеров, ассоциированных с неблагоприятным течением ишемической болезни сердца, продемонстрировал, что только лишь 12,5% из них посвящены изучению маркеров с позиции патологического ремоделирования и фиброза миокарда [7,12,13]. Стоит отметить, что, несмотря на широкое использование в клинической практике молекулярно-генетических маркеров, лишь небольшое число из них используются для оценки процессов ремоделирования, а также для прогнозирования потенциальных осложнений, ассоциированных с СН [11].…”