Melasma adalah kelainan pigmentasi yang diakibatkan sintesis melanin berlebih berupa bercak cokelat disekitar wajah atau leher. Melasma dapat mengenai semua kelompok ras, terutama daerah dengan radiasi ultraviolet tinggi seperti suku Hispanik/Latin dan Asia. Zat yang sering digunakan untuk mencegah hiperpigmentasi adalah asam kojat, asam azelat dan merkuri, akan tetapi zat tersebut bersifat karsinogen jika digunakan terus menerus. Sirih merah (Piper crocatum) memiliki senyawa aktif yang berperan sebagai antioksidan seperti flavonoid dan fenol. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui potensi senyawa aktif daun sirih merah terhadap penghambatan tirosinase. Penelitian ini dilakukan dengan metode in silico dan in vitro. Reseptor yang digunakan adalah tirosinase dengan kode PDB 5M8O, tropolon sebagai native ligand, dan asam kojat sebagai ligan pembanding. Sebanyak 34 senyawa aktif daun sirih merah hasil analisis LC-MS dan GC-MS.digunakan sebagai ligan uji. Penambatan molekuler dilakukan dengan menggunakan AutoDock Vina dan AutoDock Tools, serta divisualisasikan menggunakan Ligplot+ dan PyMOL. Penghambatan tirosinase secara in vitro menggunakan kit tyrosinase activity assay ab252899 dan asam kojat sebagai kontrol positif. Senyawa katekin memiliki energi bebas pengikatan (ΔG) terkecil, yaitu −6.7 kkal/mol, dan kinetika inhibisi sebesar 12.12 µM. Hasil pengujian in vitro, fraksi air memiliki aktivitas inhibisi tirosinase terbesar yaitu 84.84% dan asam kojat memiliki aktivitas sebesar 82.47%.