Métabolisme du cholestérol et function β-cellulaire

Abstract

L'incidence du diabète de type 2 (DT2) atteint des proportions épidémiques ces dernières années en raison du vieillissement de la population et du développement de l'obésité, elle-même secondaire à l'augmentation de la sédentarité et à une alimentation trop riche en graisses. L'insulinorésistance est un événement précoce dans la physiopathologie du DT2, mais qui demeure relativement stable au cours de l'évolution de la maladie. À l'inverse, la capacité insulinosécrétrice de la cellule  pancréatique diminue au cours du temps et contribue de façon majoritaire à la détérioration progressive de l'équilibre glycémique chez les diabétiques de type 2 [1]. Étant donné que la carence fonctionnelle de la cellule  est potentiellement réversible, il apparaît important de développer des thérapeutiques visant à freiner cette insuffisance [2]. Un des mécanismes moléculaires les mieux étudiés actuellement est la lipotoxicité bêta-pancréatique, qui contribue, via l'accumulation intracellulaire de lipides, à l'altération de l'insulinosécrétion et au développement de l'apoptose [3,4]. Les espèces lipidiques incriminées sont essentiellement les acides gras libres circulants (notamment le palmitate) et les triglycérides, qui favorisent la mort de la cellule  en induisant la production de céramides cytotoxiques [3]. Plus récemment, des données suggè-rent que le cholestérol pourrait également jouer un rôle majeur dans le contrôle de la fonction cellulaire . Nous discuterons en détail ici les différents liens potentiels entre le métabolisme du cholestérol et le contrôle de l'insulinosécrétion. Le cholestérol intracellulaire : un nouvel acteur de l'insulinosécrétionPlusieurs approches expérimentales ont permis d'étu-dier la conséquence des variations de cholestérol intracellulaire sur la sécrétion d'insuline.Rôle de la synthèse de cholestérol intracellulaire SREBP2 (sterol response element binding protein-2) est un facteur de transcription qui régule les concentrations du cholestérol intracellulaire. En réponse à une baisse du cholestérol intracellulaire, SREBP2 stimule la synthèse endogène de cholestérol ainsi que la capture des LDL (low density lipoproteins) en augmentant > Le diabète de type 2 est fréquemment associé à une dyslipidémie mixte, ainsi qu'à une lipotoxicité caractérisée par une augmentation du contenu en triglycérides dans plusieurs types cellulaires. Au niveau de la cellule -pancréatique, cette lipotoxicité conduit à un défaut d'insulinosécrétion et à une apoptose. Plus récemment, de nouvelles données suggèrent l'existence d'un lien entre le métabolisme du cholestérol et la fonction des cellules . Ainsi, l'accumulation de cholestérol dans les îlots pancréatiques altère la sécrétion d'insuline. Sur le plan moléculaire, le transporteur ABCA1 (ATP-binding cassette transporter, member 1) et le récepteur des LDL (low density lipoproteins) apparaissent comme des médiateurs majeurs du métabolisme du cholestérol dans l'îlot. Le cholestérol intracellulaire semble réguler à la fois l'organisation des microdomaines membranai...

E17241 as a Novel ABCA1 (ATP-Binding Cassette Transporter A1) Upregulator Ameliorates Atherosclerosis in Mice

“…35,36 In the case of specific Abca1 inactivation in β-cells, cholesterol homeostasis is altered, and glucose tolerance is markedly impaired due to defective insulin secretion. 35 This is tied to the PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/AKT or PI3K/PKCζ pathways that play an important role in regulating insulin secretion and insulin-stimulated glucose transport, [37][38][39] as well as in promoting the translation of GLUT4 (glucose transporter 4). 40,41 Reducing the level of ABCA1 can disturb both the cholesterol metabolism and the glucose uptake in adult skeletal muscle fibers of high-fat diet-fed mice.…”