Microemulsion formulation of cyclosporin (Sandimmun Neoral®) vs Sandimmun®: comparative safety, tolerability and efficacy in severe active rheumatoid arthritis

Yocum, David E.; Allard, Shubha; Cohen, Stanley; Emery, P; Flipo, R.M.; Goobar, Julio E.; Jayawardena, Shyamalie; Job-Deslandre, C; Jubb, R. W.; Krüger, Klaus; Vaz, Antonio Lopes; Manger, Bernhard; Mur, Erich; Nygaard, Halvor; Weiner, Stefan M.; Rainer, Franz; Sack, Marshall; Schiff, M H; Schnitzer, Thomas J.; Trigg, Laura; Whatmough, I.; Schmidt, Anja

doi:10.1093/rheumatology/39.2.156

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“…[ [177] Der CsA-Cyclophilin-Komplex beeinflusst Calcineurin, eine Ca 2+ /Calmodulin-abhängige Proteinphosphatase,d as ein Schlüsselsignalenzym bei der T-Lymphozyten-Aktivierung ist. CsA (17)h at in seiner aktuell kommerziell erhältlichen Lipid-basierten Formulierung,S andimmun Neoral, [168] eine einzigartige pharmazeutische Formulierung,d ie zu einer Bioverfügbarkeit von 60 %o hne große Va riabilitätf ührt. [175] Formulierungsstudien zeigten, dass bei Verabreichung von CsA (17)zusammen mit SNEDDS (siehe Abschnitt 2.3) an gesunde,freiwillige Probanden die Bioverfügbarkeit hoch ist und sich die Va riabilitäts ignifikant vermindert.…”

Section: Cyclosporin Aunclassified

“…[178] Da die Lage des cis-trans-Gleichgewichts von der Hydrophilie der Umgebung abhängig ist, wird davon ausgegangen, dass CsA (17)z wischen der li-pophilen cis-Konformation, die fürd ie orale Aufnahme notwendig ist, und der trans-Konformation, die fürd ie Rezeptorbindung notwendig ist, wechselt. [168] Die Komplexitätdes Mechanismus dieses Naturstoffes ist einzigartig und wurde das wichtigste Beispiel fürd ie Bioverfügbarkeitsforschung von Peptiden. [179] Zusätzlich wurde eine inverse Korrelation zwischen der Partikelgrçße der Formulierung (25-400 nm) und der oralen Bioverfügbarkeit des integrierten CsA (Abbildung 5) beobachtet.…”

Section: Cyclosporin Aunclassified

“…[170] Patienten mit z. [171,181] Das Peptid wird aus dem Blutstrom über den parazellulären Aufnahmemechanismusa bsorbiert und weist nur eine geringe Bioverfügbarkeit im Be- [110] F = 21 AE 3 [112] F = 60% (als Mikroemulsionsformulierung) [168] Kommentar:die Bioverfügbarkeit hängt stark von der Formulierung und dem Patienten ab [127,169] tri-N-methyliertes Veber-Hirschmann-Peptid (18) Somatostatin-Rezeptor(SRIF)-Ligand Da nur geringe Nebenwirkungen berichtet wurden, werden sogar Kinder gegen nächtliches Bettnässen (nocturnal enurisis)d amit behandelt.…”

Section: Desmopressinunclassified

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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Die Entwicklung von Peptiden als potentielle Medikamente zielte über Jahrzehnte einzig darauf ab, höchste Affinitäten, Rezeptorselektivitäten oder Stabilität gegenüber dem enzymatischen Abbau zu erhalten. Um hingegen aktive Peptide als potentielle Wirkstoffe für die tägliche Einnahme zu erhalten, ist zudem deren orale Verfügbarkeit im höchsten Maße erstrebenswert. Ein zweifacher Optimierungsprozess ist notwendig, um oral verfügbare wirksame Peptide zu entwickeln: 1) Optimierung der Affinität und Selektivität und 2) Optimierung der oralen Verfügbarkeit. Bei einer rationalen Entwicklung von oral verfügbaren Peptiden müssen diese beiden Schritte nacheinander erfolgen. Hierzu muss man verstehen, welche strukturellen Veränderungen die orale Verfügbarkeit erhöhen und wie deren Einführung in ein Peptid möglich ist, ohne dessen gewünschte biologische Eigenschaften zu verändern. Umfangreiche Bemühungen wurden in vielen Laboratorien unternommen, um den Einfluss dieser Modifikationen auf die orale Bioverfügbarkeit besser zu verstehen. In einem ersten Ansatz wird die orale Verfügbarkeit eines Peptids verbessert, das bereits auf seine biologische Aktivität, wie oben in (1) beschrieben, optimiert wurde. Bei dem zweiten Ansatz (2) wird zuerst ein intestinal permeables und metabolisch stabiles Peptidgrundgerüst identifiziert und anschließend funktionelle Gruppen eingeführt, die für eine gewünschte biologische Funktion notwendig sind. Vorherige Herangehensweisen, oral verfügbare Peptide zu entwickeln, beanspruchten oft allgemeine Gültigkeit, bisher konnten die meisten dieser Lösungsansätze aber nicht erfolgreich auf andere Fälle übertragen werden. In diesem Aufsatz werden die Einflüsse verschiedener chemischer Modifikationen auf die Bioverfügbarkeit von Modellpeptiden und oral aktiver Peptide diskutiert, die den aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der oral aktiven Peptide zusammenfassen. Wir erläutern, warum es keine einfachen, universell gültigen Regeln oder Strategien (kein “Patentrezept”) für die Entwicklung von oral aktiven Peptiden mit wirkstoffartigen biologischen Funktionen geben kann.

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Section: Cyclosporin Aunclassified

Section: Desmopressinunclassified

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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“…The cumulative effort of academic and industrial scientists over the past few years has led to the commercialization of some of the nanocarrier-based drug delivery systems. Probably the best known commercial example is the microemulsion preconcentrate of cyclosporine (Sandimmun-Neoral™), which minimized the high variability of high pharmacokinetics of the Sandimmun formulation [116]. In addition, intravenous injectable nanocarriers have been on the commercial market for many years.…”

Section: Conclusion and Future Perspectivesmentioning

confidence: 99%

A Review of Nanocarrier-Based CNS Delivery Systems

Tiwari¹,

Amiji²

2006

CDD

180

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Drug delivery to the central nervous system (CNS) is one of the most challenging fields of research and development for pharmaceutical and biotechnology products. A number of hydrophilic therapeutic agents, such as antibiotics, anticancer agents, or newly developed neuropeptides do not cross the blood brain barrier (BBB) after systemic administration. The BBB is formed by the tight junctions at the brain capillary endothelial cells, which strictly control drug transfer from blood to brain. Drug modification, osmotic opening of cerebral capillary endothelium, and alternative routes for administration (e.g., intracerebral delivery) have been successfully used to enhance drug transport to the CNS. The use of nanocarriers, such as liposomes and solid polymeric or lipid nanoparticles may be advantageous over the current strategies. These nanocarriers can not only mask the BBB limiting characteristics of the therapeutic drug molecule, but may also protect the drug from chemical/enzymatic degradation, and additionally provide the opportunity for sustained release characteristics. Reduction of toxicity to peripheral organs can also be achieved with these nanocarriers. This review article discusses the various barriers for drug delivery to the CNS and reviews the current state of nanocarriers for enhancing drug transport into the CNS.

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“…CsA (17)i ni ts current commercial lipid base formulation, Sandimmune Neoral, [168] has aunique cyclization, 2 b-turns, lipophilic side chains, shielding of polarity, cis-peptide bond, heterocycle clog P = 6.8 [112] Alog P = 4.19 [128] P e = 2.2 AE 0.3 10 À6 cm s À1 (=^log P e = À5.7) (PAMPA) [128] P app = 8.0 AE 2.0 10 À6 cm s À1 (Caco-2) [128] F = 51 AE 9 [112] [ 112,128] backbone-linked hexapeptide "nonclassical" N-to-N backbone cyclization, peptoid no PAMPA permeability log D 7.4 = À0.6-0.5 P app = 1.5-5.4 10 À6 cm s À1 (Caco-2) P app = 3.9-6.8 10 À6 cm s À1 (ex vivo [d] ) [86] cyclic hexaalanines (CHAs) e.g. : c(*aAAAA*A) (14) c(*aAAA*AA) (15) c(*a*AA*A*AA) (16) cyclization, N-methylation, 2 b-turns, cis-peptide bond (2 of 3) no PAMPA permeability [167] P app % 20 10 À6 cm s À1 (Caco-2) [167] [ [110] F = 21 AE 3% [112] F = 60 %(with microemulsion formulation) [168] comment:bioavailability strongly dependso nthe formulation and patients [127,169] tri-N-methylated Veber-Hirschmann peptide Angewandte Chemie Reviews microemulsion formulation that leads to ab ioavailability of 60 %w ith relatively low variability. [168] Thecomplexity of the mechanism of this natural product is unique and has become the predominant model for research on peptide bioavailability.C sA (17)c ombines av ariety of features that enhance oral bioavailability.H owever,i ts eems too complicated with current technology to mimic the interesting cis-trans interconversion as ar ational [164,166] [a] Strongly depends on the patient.…”

Section: Cyclosporine Amentioning

confidence: 99%

Orally Active Peptides: Is There a Magic Bullet?

et al. 2018

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For decades, the development of peptides as potential drugs was aimed solely at peptides with the highest affinity, receptor selectivity, or stability against enzymatic degradation. However, optimization of their oral availability is highly desirable to establish orally active peptides as potential drug candidates for everyday use. A twofold optimization process is necessary to produce orally active peptides: 1) optimization of the affinity and selectivity and 2) optimization of the oral availability. These two steps must be performed sequentially for the rational design of orally active peptides. Nevertheless, additional knowledge is required to understand which structural changes increase oral availability, followed by incorporation of these elements into a peptide without changing its other biological properties. Considerable efforts have been made to understand the influence of these modifications on oral availability. One approach is to improve the oral availability of a peptide that has been previously optimized for biological activity, as described in (1) above. The second approach is to first identify an intestinally permeable, metabolically stable peptide scaffold and then introduce the functional groups necessary for the desired biological function. Previous approaches to achieving peptide oral availability have been claimed to have general applicability but, thus far, most of these solutions have not been successful in other cases. This Review discusses diverse chemical modifications, model peptides optimized for bioavailability, and orally active peptides to summarize the state of the research on the oral activity of peptides. We explain why no simple and straightforward strategy (i.e. a "magic bullet") exists for the design of an orally active peptide with a druglike biological function.

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Microemulsion formulation of cyclosporin (Sandimmun Neoral®) vs Sandimmun®: comparative safety, tolerability and efficacy in severe active rheumatoid arthritis

Abstract: These observations indicate that Neoral is as safe and at least as effective as Sandimmun and have important implications for patient management given the increasing role for CyA in the treatment of severe, active RA.

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

A Review of Nanocarrier-Based CNS Delivery Systems

Orally Active Peptides: Is There a Magic Bullet?

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