Milde Chlorhomologisierung von Estern durch Chloracetat‐Claisen‐Reaktion unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen

Abstract

Die selektive Chlormethylierung funktionalisierter Ester mit Chloressigsäure (CE) und LiHMDS (HMDS = Hexamethyldisilazid) in einem kontinuierlich betriebenen Mikroreaktorsystem wird beschrieben. Diese Homologisierungsmethode nachC laisen wird zum ersten Mal auf die bis-Chloromethylierung mit Dichloressigsäure (DCE) angewendet, was einen Zugang zu den weniger untersuchten a,a'-bis-Chlorketonen ermçglicht. Durch das Mikroreaktorsystem kçnnen die unstabilen dianionischen Enolate der Essigsäuren besser erzeugt werden, was zu bisher unerreicht milden und skalierbaren Reaktionsbedingugen und ausgeglichener Reagenzstçchiometrie führt (À10 8 8C, < 1min, 1.0-2.4 ¾quiv.D ianion). Der selektive Reaktionsverlauf machtdie Verwendung der Reaktionsprodukte ohne weitere Aufreinigung mçglich, was anhand der Synthese verschiedener Heterozyklen von allgemeinem Interesse demonstriert wird. Zudem wird eine neuartige,k atalysatorfreie Substitution der Monochlorketone mit (Hetero)arylzinkenolaten beschrieben, die zu wertvollen 1,4-Diketonen führt.Monound bis-a-Chlorketone sind vielseitige bis-Elektrophile (CÀCl und C=O; vergleiche 1,X= Cl und 2,X= H, Schema 1), was deren breite Verwendung, insbesondere zum Aufbau von Heterozyklen durch Cylcokondensationen begründet. [1] Solche Cyclokondensationen sind kosteneffizient und vermeiden zudem potenziell schwierige Kreuzkupplun-Schema 1. Verschiedene Synthesewege zu a-Chlorketonen (1, X = H) und bis-a,a'-Chlorketonen (1, X = Cl). LG = Abgangsgruppe.

Flow Technology for the Genesis and Use of (Highly) Reactive Organometallic Reagents

“…Chem. Eur.J.2020, 26,[19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32] www.chemeurj.org Concept stable hetero-substituted organolithiums generated in flow by deprotonation has been reported by Barker andc o-workers. [23] Ad ifferent approach, for the introduction of ad ihalomethylenic unit, was recently reported by Knochel, who developed a continuousf low tactic for homologation of esters using di-chloroacetic acid 13.T he reported strategy, was an unprecedented mild and scalable Claisen reactiont hat used an unstable chloroacetated ianion tamed using flow technology (Scheme 6).…”

“…Chem. Eur.J.2020, 26,[19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32] www.chemeurj.org tion of an aldol reactioni nvolving an ester lithium enolate and an aldehydee nding up with adduct 29 (Scheme 14). [41] To comply with recommendations by pharmaceutical regulatory authorities, the process was designedt aking advantages from processa nalytical technology( PAT) that allow for an accurate processd evelopment.…”

“…Negishi and decarboxylative Negishic ross-coupling of flow-prepared organozinc reagents.Chem. Eur.J.2020,26,[19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32] www.chemeurj.org2020 Wiley-VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim 29…”

Continuous Flow Sodiation of Substituted Acrylonitriles, Alkenyl Sulfides and Acrylates

“…A copper-catalyzed batch allylation with 3-bromocyclohexene (3 e) gave the desired product 13 be in 61 % yield with an E/Z ratio > 99/ 1 (Scheme 3 b). To overcome the need of sterically hindered esters, we envisioned a Barbier-type in situ trapping [14] of the highly reactive organosodiums of type 12. Interestingly, ethyl cinnamate (11 a), which underwent self-condensation side reactions applying our standard flow conditions (Scheme 3 a), # electrophile product [a] # electrophile product [a] nBu 2 S 2 1 3 a 4 aa: 95%, Z/E > 99/1 [b] 6 3 f 4af: 93%, Z/E = 54/46 2 3 b 4 ab: 92%, Z/E > 99/1 [b] 7 3 g 4 ag: 82%, E/Z > 99/1 [c] 3 3 c 4 ac: 74%, Z/E = 89/11 [b] 8 3 h 4 ah:…”

“…A copper-catalyzed batch allylation with 3-bromocyclohexene (3 e) gave the desired product 13 be in 61 % yield with an E/Z ratio > 99/ 1 (Scheme 3 b). To overcome the need of sterically hindered esters, we envisioned a Barbier-type in situ trapping [14] of the…”