MiR-16 Targets the Serotonin Transporter: A New Facet for Adaptive Responses to Antidepressants

Abstract

The serotonin transporter (SERT) ensures the recapture of serotonin and is the pharmacological target of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants. We show that SERT is a target of microRNA-16 (miR-16). miR-16 is expressed at higher levels in noradrenergic than in serotonergic cells; its reduction in noradrenergic neurons causes de novo SERT expression. In mice, chronic treatment with the SSRI fluoxetine (Prozac) increases miR-16 levels in serotonergic raphe nuclei, which reduces SERT expression. Further, raphe exposed to fluoxetine release the neurotrophic factor S100β, which acts on noradrenergic cells of the locus coeruleus. By decreasing miR-16, S100β turns on the expression of serotonergic functions in noradrenergic neurons. Based on pharmacological and behavioral data, we propose that miR-16 contributes to the therapeutic action of SSRI antidepressants in monoaminergic neurons.

Extracellular vesicle-mediated transfer of genetic information between the hematopoietic system and the brain in response to inflammation

“…miR-484 has been reported to regulate mitochondrial fission [45], and mitochondrial fission is involved in oxidative stress, apoptosis, and many neurological diseases. Finally miR-16 has been demonstrated to be a repressor for the serotonin transporter and is implicated in the therapeutic action of the antidepressant fluoxetine [46]. Furthermore it is associated with neuronal differentiation [47].…”

Differential and Converging Molecular Mechanisms of Antidepressants’ Action in the Hippocampal Dentate Gyrus

“…This finding is interesting in light of the role of miRNAs in neuronal development and neuroplasticity (McClung and Nestler, 2008) and their potential for serving as new therapeutic targets (Hansen and Obrietan, 2013). Indeed, several recent studies have demonstrated that miRNAs are both targets not only for disruption in mental illness (Kohen et al, 2014) but also for AD treatment action (Baudry et al, 2010;O'Connor et al, 2013).…”

Le microARN-16

“…Chacun des programmes de différencia-tion recrute presque 100 % des cellules, ce qui permet de quantifier par des approches pharmacologiques le nombre de molécules de SERT via la fixation des SSRI (paroxétine radioactive) et de rechercher si les neurones 1C11 5-HT versus 1C11 NE expriment de façon diffé-rentielle tel ou tel miR. Guidés par des prédictions in silico et des approches moléculaires, nous avons confirmé que miR-16 peut s'apparier à la région 3'UTR de l'ARNm du SERT et bloquer sa traduction [9]. Ces premiers indices nous ont mis sur la piste de miR-16.…”

“…Les voies de signalisation qui contrôlent la maturation des miR sont peu décrites [10]. Nous avons mis en évidence que la voie Wnt, connue pour son rôle dans l'embryogenèse et l'homéostasie des cellules souches, est impliquée dans la réponse aux SSRI [9]. Une co-injection d'activateurs de la voie Wnt canonique et de fluoxétine abolit l'effet de ce SSRI.…”

“…À l'inverse, la baisse de miR-16 observée dans le LC est associée à une activation de la voie Wnt. Le rôle majeur de miR-16 dans l'action de la fluoxétine a été confirmé par des tests comportementaux chez la souris [9] : une injection de miR-16 dans le raphé ou d'anti-miR16 dans le LC a un impact proche de celui d'un traitement par la fluoxétine dans des modè-les de dépression (collaboration avec Hoffmann-LaRoche, Bâle). À ce stade, une question majeure restait non résolue : comment la fixation de fluoxétine sur le SERT des neurones sérotoninergiques du raphé peut-elle provoquer la chute du niveau de miR-16 dans le LC ?…”