Mitochondria‐Penetrating Peptides: Sequence Effects and Model Cargo Transport

Abstract

A class of mitochondria-penetrating peptides (MPPs) was studied in an effort to optimize their applications in the delivery of bioactive cargo to this therapeutically important organelle. The sequence requirements for mitochondrial entry were monitored, and it was discovered that while an alternating cationic/hydrophobic residue motif is not required, the inclusion of a stretch of adjacent cationic amino acids can impede access to the organelle. In addition, a variety of N- and C-terminal cargo were tested to determine if there are limitations to the lipophilicity, charge, or polarity of compounds that can be transported to mitochondria by MPPs. The results reported demonstrate that these peptide sequences are versatile transporters that will have a range of biological applications.

A viral peptide that targets mitochondria protects against neuronal degeneration in models of Parkinson’s disease

“…5a). To ensure their targeting to mitochondria, we coupled these peptides with a MPP sequence (F-R-Cha-K-F-R-Cha-K, Cha, cyclohexylalanine), which was shown to allow both translocation of the plasma membrane and mitochondrial targeting with high specificity 28 . Since its original description, this MPP has been shown to allow the mitochondrial-specific delivery of a wide array of cargos, including fluorescent labels or drugs 29,30 , and its mitochondrial targeting properties have been observed by solid-state nuclear magnetic resonance 31 .…”

Síntese de conjugados desferrioxamina-peptídeo para quelação de ferro lábil mitocondrial

“…Esta abordagem tem sido bem sucedida, dirigindo uma variedade de proteínas para a mitocôndria, a fim de estudar uma ampla gama de fenômenos biológicos 115 160,157 .…”

“…Este peptídeo facilita a entrega intracelular de diversas cargas, como drogas com permeabilidade celular limitada, biomoléculas maiores e até mesmo biomoléculas transportadoras, como lipossomos e nanopartículas 163 . A exclusão dos aminoácidos básicos (Y e G) gera o peptídeo Tat (49)(50)(51)(52)(53)(54)(55)(56)(57), que pode penetrar a membrana hidrofóbica da mitocôndria 157 . Recentemente, observou-se que as proteínas Tat-acopladas podem ultrapassar o principal obstáculo no tratamento do câncer ao cérebro, a barreira hematoencefálica 164,165 .…”

“…As células são classificadas como desarranjadas quando suas mitocôndrias não mostram uma aparência tão regular, tanto em tamanho como em distribuição espacial. Uma estimativa do porcentual de mitocôndrias desarranjadas pode ser obtida utilizando a ferramenta "analisador de Aparentemente, não há necessidade de se alternar os resíduos lipofílicos com os carregados para facilitar a penetração mitocondrial, já que peptídeos com dos ou três resíduos adjacentes carregados positivamente podem entrar na mitocôndria 157 .…”

“…De fato, o peptídeo Tat (49-57), assim como outras seqüências de peptídeos catiônicos e lipofílicos, tem sido utilizado para direcionar fluoróforos à parte citosólica da célula assim como para a mitocôndria, abrindo novas oportunidades de transportadores de carga 160,157 .…”