Mitochondrial dynamics-fusion, fission, movement, and mitophagy-in neurodegenerative diseases

Abstract

Neurons are metabolically active cells with high energy demands at locations distant from the cell body. As a result, these cells are particularly dependent on mitochondrial function, as reflected by the observation that diseases of mitochondrial dysfunction often have a neurodegenerative component. Recent discoveries have highlighted that neurons are reliant particularly on the dynamic properties of mitochondria. Mitochondria are dynamic organelles by several criteria. They engage in repeated cycles of fusion and fission, which serve to intermix the lipids and contents of a population of mitochondria. In addition, mitochondria are actively recruited to subcellular sites, such as the axonal and dendritic processes of neurons. Finally, the quality of a mitochondrial population is maintained through mitophagy, a form of autophagy in which defective mitochondria are selectively degraded. We review the general features of mitochondrial dynamics, incorporating recent findings on mitochondrial fusion, fission, transport and mitophagy. Defects in these key features are associated with neurodegenerative disease. Charcot-Marie-Tooth type 2A, a peripheral neuropathy, and dominant optic atrophy, an inherited optic neuropathy, result from a primary deficiency of mitochondrial fusion. Moreover, several major neurodegenerative diseases—including Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's disease—involve disruption of mitochondrial dynamics. Remarkably, in several disease models, the manipulation of mitochondrial fusion or fission can partially rescue disease phenotypes. We review how mitochondrial dynamics is altered in these neurodegenerative diseases and discuss the reciprocal interactions between mitochondrial fusion, fission, transport and mitophagy.

Targeting the Prodromal Stage of Alzheimer's Disease: Bioenergetic and Mitochondrial Opportunities

“…2) [98,123,145]. Elevated oxidative stress and induction of apoptotic proteases can inactivate mitophagy and impair pathways required for clearance of aberrant mitochondria [83,85,101,146,147].…”

Dynamique et morphologie mitochondriales

“…Très récemment sont venues s'ajouter Pink-1 (PTEN-induced kinase 1) et Parkine (E3 ubiquitin ligase), deux protéines mutées dans des formes familiales de maladie de Parkinson. Ces protéines seraient à la fois impliquées dans la dynamique mitochondriale et dans la biogenèse/dégradation des mitochondries [30]. Nous pouvons espérer, dans les années à venir, que de nouveaux facteurs de fusion et fission seront découverts et que les protéines étudiées à ce jour, in vivo ou ex vivo, seront fonctionnellement caractérisées in vitro.…”

“…Chez la levure, de nombreux mutants de fusion ou de tubulation présentent un défaut de maintien du génome mitochondrial [2], et c'est grâce à ce phénotype mutant que Mgm1 a été initialement découverte. Plus récem-ment, des altérations de la dynamique mitochondriale chez les mammifè-res ont été associées à des défauts dans l'organisation, le maintien et la transmission de l'ADNmt [30]. D'autre part, les avantages conférés spécifiquement par la fusion incluent les échanges moléculaires et la complémentation fonctionnelle entre mitochondries, la formation de filaments capables de transmettre de l'énergie sous forme de Δ m à l'intérieur de la cellule [31].…”

“…D'autre part, les avantages conférés spécifiquement par la fusion incluent les échanges moléculaires et la complémentation fonctionnelle entre mitochondries, la formation de filaments capables de transmettre de l'énergie sous forme de Δ m à l'intérieur de la cellule [31]. À l'inverse, la fission des mitochondries favorise leur transport, notamment dans les neurones, leur répartition équitable au cours de la mitose et leur élimination par autophagie [30]. Enfin, la nature essentielle de la dynamique mitochondriale a définitivement été confirmée par l'implication de plusieurs acteurs de la dynamique mitochondriale dans des maladies neurodégénératives et par son absolue nécessité au cours du développement embryonnaire [30,31].…”

“…À l'inverse, la fission des mitochondries favorise leur transport, notamment dans les neurones, leur répartition équitable au cours de la mitose et leur élimination par autophagie [30]. Enfin, la nature essentielle de la dynamique mitochondriale a définitivement été confirmée par l'implication de plusieurs acteurs de la dynamique mitochondriale dans des maladies neurodégénératives et par son absolue nécessité au cours du développement embryonnaire [30,31].…”