Mitochondrial Sirtuins and Molecular Mechanisms of Aging

Abstract

Advancing age is the major risk factor for the development of chronic diseases and is accompanied with changes in metabolic processes and mitochondrial dysfunction. Mitochondrial sirtuins (SIRT3-5) are part of the sirtuin family of NAD+-dependent deacylases and ADP-ribosyl transferases. The dependence on NAD+ links sirtuin enzymatic activity to the metabolic state of the cell, poising them as stress sensors. Recent insights have revealed that SIRT3-5 orchestrate stress responses through coordinated regulation of substrate clusters rather than a few key metabolic enzymes. Additionally, mitochondrial sirtuin function has been implicated in the protection against age-related pathologies including neurodegeneration, cardiopathologies and insulin resistance. In this review, we highlight the molecular targets of SIRT3-5 and discuss their involvement in aging and age-related pathologies.

Intermittent metabolic switching, neuroplasticity and brain health

“…To illustrate this point, we highlight the mitochondrial NAD + -dependent protein deacetylase SIRT3, which is emerging as a key mediator of adaptive responses of neurons to bioenergetic challenges 68 . SIRT3 expression is upregulated in the cerebral cortical and hippocampal neurons of mice in response to running-wheel exercise by a mechanism requiring activation of NMDA glutamate receptors 69 .…”

Mitochondria and aging: A role for the mitochondrial transition pore?

“…As discussed above, the inhibition of the deacetylation of CypD by SIRT3, resulting from the decrease in both NAD + and SIRT3 levels in old animals, can also contribute to the enhancement of CypD activity and thus to mPTP opening (Hafner et al., 2010; Kwon, Kim, Lee, & Kim, 2015). In addition, SIRT3 regulates ROS‐mediated signaling as well as the detoxification of damaging ROS (Van de Ven, Santos, & Haigis, 2017). The decrease in SIRT3 can therefore indirectly amplify oxidative stress and CypD activity during aging (Figure 2).…”

Biological Effects and Properties of Eukaryotic Sirtuins

“…Sir2-подібні гени, відомі як сиртуїни, зустрічаються у більшості організмів, включаючи рослини, бактерії та тварин, вони відіграють ключову роль у процесі виживання організму [4,5]. Основні успіхи досягнуті у з'ясуванні функцій цих білків на молекулярному рівні.…”

“…1), класифікуються за їхніми висококонсерва-тивними центральним НАД + -зв'язуючим і каталітичним доменами [11]. Хоча ці білки є достатньо консервативними, їхні N-і С-кінці відрізняються, і вони, ймовірно, мають різно-манітні біологічні функції за рахунок таких факторів: а) різні ферментативні активності; б) унікальні субстрати, в) різні субклітинні локалізації та характер експресії [5,12,16].…”