Molecular basis of androgen insensitivity

Abstract

Mutations in the androgen receptor gene in 46,XY individuals can be associated with the androgen insensitivity syndrome, of which the phenotype can vary from a fem ale phenotype to an undervirilized or infertile m ale phenotype. We have studied the androgen receptor gene of androgen insensitivity patients to get information about amino acid residues or regions involved in D NA binding and transcription activation. Genomic DNA was analysed by PC R -SSC P under two different conditions. Three new mutations were found in exon 1 o f three patients with a fem ale phenotype. A cytosine insertion at codon 42 resulted in a frameshift and consequently in the introduction o f a prem ature stop at codon 171. Deletion of an adenine at codon 263 gave rise to a prem ature stop at codon 292. In both these cases, receptor protein was not detectable and horm one binding was not m easurable. In a third patient, a guanine-to-adenine transition at codon 493 converted a tryptophan codon into a stop codon. Genital skin fibroblasts from this patient were not available. In exon 2 o f the androgen receptor gene of a patient with receptor-positive androgen insensitivity, a cytosine-to-adenine transition, converting alanine 564 into an aspartic acid residue, resulted in defective DNA binding and transactivation. In three other receptor-positive androgen insensitivity patients no m utations were found with PCR-SSCP.

Molecular analysis of the androgen receptor gene in testicular cancer

“…In fact, mutations in the AR gene cause different forms of androgen insensitivity leading to variable malformations, including micropenis, hypospadia, cryptorchidism and spermatogenic impairment (Brinkmann 2001, Sultan et al 2001. Furthermore, this gene is essential for the development and maintenance of the male phenotype and spermatogenesis, and the androgen insensitivity syndrome (AIS) is a well recognized risk factor for TC (Savage & Lowe 1990).…”

Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo

“…Entre as principais causas de PHM, as sín-dromes de insensibilidade aos andrógenos (parcial ou completa) são anomalias com padrão de herança recessivo ligado ao X, decorrentes de mutações no gene do receptor de andrógenos (AR -Androgen Receptor) (91). Este gene localiza-se na região Xq11-12 e seu derivado protéico pode ser dividido em três domínios funcionais: a região N-terminal (exon 1), essencial para a ativação da regulação transcricional; a região central (exons 2 e 3) que consiste em dois zinc-fingers responsáveis pela ligação ao DNA em regiões promotoras de genes-alvo e a região C-terminal (exons 4 a 8) responsável pela ligação à testosterona (T) e à dihidrotestosterona (DHT) (92).…”

Análise da expressão de receptores hormonais (androgênio, estrogênio alfa e beta) e da aromatase em carcinomas epidermóides de boca (CE)

“…Esses hormônios desempenham funções importantes durante a diferenciação sexual masculina, durante o desenvolvimento e manutenção das características masculinas secundárias e durante a iniciação e manutenção da espermatogênese (Brinkmann, 2001) A ação do androgênio é mediada através do receptor do androgênio (RA) que pertence à superfamília dos receptores nucleares. Até hoje apenas um tipo de cDNA para receptor de androgênio foi identificado (Brinkmann, 2001).…”

“…O gene apresenta-se constituído por oito exons codoficadores e sua organização estrutural é semelhante aos outros genes que codificam es hormônios esteroidais deferentes (Brinkmann, 2001). …”

“…Atualmente sabe-se que os receptores de androgênio mutados estão diretamente relacionados ao câncer de próstata, bem como, a algumas outras doenças como a síndrome de insensibilidade pelo androgênio e atrofia muscular espinal bulbar (Brinkmann, 2001;Dos Santos et al, 94) O mecanismo fisiológico que resulta na produção do estrogênio é a transformação do androgênio através da ação de uma enzima microssomal denominada aromatase (Murphy, 1998;Huber et al, 2002;Cheng et al, 2006;Ghosh et al, 2009). Essa reação ocorre no citoplasma celular, na membrana bilipídica do retículo endoplasmático (Ghosh et al, 2009).…”