Molecular chaperones and neuronal proteostasis

Abstract

Protein homeostasis (proteostasis) is essential for maintaining the functionality of the proteome. The disruption of proteostasis, due to genetic mutations or an age-related decline, leads to aberrantly folded proteins that typically lose their function. The accumulation of misfolded and aggregated protein is also cytotoxic and has been implicated in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Neurons have developed an intrinsic protein quality control network, of which molecular chaperones are an essential component. Molecular chaperones function to promote efficient folding and target misfolded proteins for refolding or degradation. Increasing molecular chaperone expression can suppress protein aggregation and toxicity in numerous models of neurodegenerative disease; therefore, molecular chaperones are considered exciting therapeutic targets. Furthermore, mutations in several chaperones cause inherited neurodegenerative diseases. In this review, we focus on the importance of molecular chaperones in neurodegenerative diseases, and discuss the advances in understanding their protective mechanisms.

Estudo estrutural e funcional da co-chaperona SGT de <i>Leishmania braziliensis</i>

“…As funções biológicas desempenhadas pelas proteínas são variadas e dependem diretamente da estrutura tridimensional característica (estrutura nativa) adotada por cada proteína após o enovelamento (Tiroli-Cepeda e Ramos, 2011; Bozaykut et al, 2014;Smith et al, 2015). Vale destacar, no entanto, que a função biológica de proteínas intrinsicamente desenoveladas não requer necessariamente uma estrutura tridimensional (Fink, 2005).…”

“…De fato, aproximadamente 75% das proteínas sinalizadoras possuem sequências com mais de 30 resíduos de aminoácidos com estruturas preditas para serem desordenadas e/ou flexíveis (Dunker et al, 2008;Borges et al, 2016). O enovelamento proteico ocorre em um ambiente rico em macromoléculas; quando em condições de estresse como altas temperaturas, privação de nutrientes, hipóxia, variações de concentração iônica e presença de metais pesados, este processo não ocorre corretamente, originando proteínas mal enoveladas que podem formar agregados proteicos (Stravopodis et al, 2007;Bozaykut et al, 2014;Smith et al, 2015). Diversas doenças parecem estar relacionadas à formação de agregados proteicos, tais como as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, fibrose cística, diabetes e alguns tipos de câncer (Chai et al, 1999;Forget et al, 2013;Ashraf et al, 2014;Gong et al, 2015;Smith et al, 2015).…”

“…O enovelamento proteico ocorre em um ambiente rico em macromoléculas; quando em condições de estresse como altas temperaturas, privação de nutrientes, hipóxia, variações de concentração iônica e presença de metais pesados, este processo não ocorre corretamente, originando proteínas mal enoveladas que podem formar agregados proteicos (Stravopodis et al, 2007;Bozaykut et al, 2014;Smith et al, 2015). Diversas doenças parecem estar relacionadas à formação de agregados proteicos, tais como as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, fibrose cística, diabetes e alguns tipos de câncer (Chai et al, 1999;Forget et al, 2013;Ashraf et al, 2014;Gong et al, 2015;Smith et al, 2015). Sendo assim, o controle de qualidade de proteínas (ou proteostase) desempenhado pela célula é essencial para regular os processos de síntese, enovelamento e degradação (Tiroli-Cepeda e Ramos, 2011;Saibil, 2013;Bozaykut et al, 2014;Smith et al, 2015).…”

“…Diversas doenças parecem estar relacionadas à formação de agregados proteicos, tais como as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, fibrose cística, diabetes e alguns tipos de câncer (Chai et al, 1999;Forget et al, 2013;Ashraf et al, 2014;Gong et al, 2015;Smith et al, 2015). Sendo assim, o controle de qualidade de proteínas (ou proteostase) desempenhado pela célula é essencial para regular os processos de síntese, enovelamento e degradação (Tiroli-Cepeda e Ramos, 2011;Saibil, 2013;Bozaykut et al, 2014;Smith et al, 2015).…”

“…(ou J proteins) e smHsp (Borges e Ramos, 2005;Tiroli-Cepeda e Ramos, 2011;Bozaykut et al, 2014;Brandvold e Morimoto, 2015;Smith et al, 2015). Essas famílias não compartilham similaridade na sequência de aminoácidos e no mecanismo de ação, contudo, todas reconhecem e ligam superfícies hidrofóbicas de proteínas parcialmente ou totalmente desenoveladas.…”