Molecular mechanisms of neuronal nitric oxide synthase in cardiac function and pathophysiology

Abstract

Neuronal nitric oxide synthase (nNOS or NOS1) is the major endogenous source of myocardial nitric oxide (NO), which facilitates cardiac relaxation and modulates contraction. In the healthy heart it regulates intracellular Ca 2+ , signalling pathways and oxidative homeostasis and is upregulated from early phases upon pathogenic insult. nNOS plays pivotal roles in protecting the myocardium from increased oxidative stress, systolic/diastolic dysfunction, adverse structural remodelling and arrhythmias in the failing heart. Here, we show that the downstream target proteins of nNOS and underlying post-transcriptional modifications are shifted during disease progression from Ca 2+ -handling proteins [e.g. PKA-dependent phospholamban phosphorylation (PLN-Ser 16 )] in the healthy heart to cGMP/PKG-dependent PLN-Ser 16 with acute angiotensin II (Ang II) treatment. In early hypertension, nNOS-derived NO is involved in increases of cGMP/PKG-dependent troponin I (TnI-Ser 23/24 ) and cardiac myosin binding protein C (cMBP-C-Ser 273 ). However, nNOS-derived NO is shown to increase S-nitrosylation of various Ca 2+ -handling proteins in failing myocardium. The spatial compartmentation of nNOS and its translocation for diverse binding partners in the diseased heart or various nNOS splicing variants and regulation in response to pathological stress may be responsible for varied underlying mechanisms and functions. In this review, we endeavour to outline recent advances in knowledge of the molecular mechanisms mediating the functions of nNOS in the myocardium in both normal and diseased hearts. Insights into nNOS gene regulation in various tissues are discussed. Overall, nNOS is an important cardiac protector in the diseased heart. The dynamic localization and various mediating mechanisms of nNOS ensure that it is able to regulate functions effectively in the heart under stress.

Nitrotyrosine and its role in assessing the severity of oxidative stress and predicting the incidence of early postoperative complications

“…Полученные результаты не подвергают сомнению роль пероксинитрита, который в клинике мы оцени-ваем по уровню нитротирозина, в патогенезе ОС [5]. По литературным данным, именно пероксинитрит приводит к генерации самого токсичного для клеток гидроксил-радикала, повреждает митохондриальную цитохромоксидазу и, возможно, в дальнейшем вызы-вает взрывообразный рост содержания активных форм кислорода.…”

“…Один неспаренный электрон делает NO весьма реак-ционно способным свободным радикалом [4], тем не менее большинство исследователей считают, что цито-токсические эффекты, приписываемые NO, принадле-жат пероксинитриту (ONOO-), который образуется в реакции NO с молекулой супероксида (О 2 -) [5]. Дейс-твительно, пероксинитрит значительно более активен, он интенсивно нитрозилирует белки и может являться источником токсичного гидроксил-радикала •ОН в ре-акции:…”

Anesthetic preconditioning in cardiac surgery

“…Использование аппарата искусственного Альманах клинической медицины. 2017 Май; 45 (3): 172-180 кровообращения и ишемия с последующей ре-перфузией миокарда во время хирургического вмешательства вызывают окислительный мио-кардиальный стресс, ведущий к накоплению про-воспалительных медиаторов и активных форм кислорода, повреждающих белки, липиды и ДНК [6]. Применение антиоксидантов, таких как про-пофол, L-аргинин и N-ацетилцистеин, во время искусственного кровообращения или их добав-ление в раствор для кардиоплегии может быть стратегией противодействия активным формам кислорода.…”

Neuronal nitric oxide synthase modulation of intracellular Ca2+ handling overrides fatty acid potentiation of cardiac inotropy in hypertensive rats

“…Research from our own group and that of others has shown that NO modulates myocardial inotropy, facilitates lusitropy and is important in the maintenance of cardiac function under pathological stimuli [21,31,32]. Recent consensus is that neuronal nitric oxide synthase (nNOS) is the predominant isoform of NOS that regulates intracellular Ca 2+ handling, myofilament Ca 2+ sensitivity and contractility in cardiac myocytes from healthy and hypertensive rats [21,32,33].…”