Molecular models of carcinogenesis in colorectal cancer

Abstract

Klasyczne badanie patologiczne nowotworów jelita oparte jest o obserwacje kliniczne i histopatologiczne oraz takie czynniki, jak: inwazja komórek nowotworowych do węzłów chłonnych, wielkość guza czy złośliwość. Najważniej-szym czynnikiem prognostycznym jest nadal stopień zaawansowania w chwili zdiagnozowania choroby (klasyfikacja TNM). Klasyfikacja taka odzwierciedla fenotyp, a nie biologię nowotworu, dlatego nie jest wystarczająca na potrzeby współczesnej medycyny. Rozwój metod molekularnych umożliwił włączenie do testów oznaczeń genów/białek odpowiedzialnych za cechy mające wpływ na tempo postępu choroby, odpowiedź nowotworu na leczenie chemoterapeutykami czy zdolność do metastazy. Rak jelita grubego jest uważany za chorobę heterogeniczną, do powstania której prowadzi wiele różnych szlaków molekularnych. Mimo tego, bardzo ważne jest opracowywanie modeli nowotworzenia na poziomie molekularnym, któ-re ułatwiają pracę nad poszukiwaniem nowych markerów. Istnieje szereg argumentów, pokazujących, że morfologicznie czy histologicznie identyczne guzy mają różne rokowania oraz różnie odpowiadają na taką samą terapię. Dlatego obecnie tak ważne jest poszukiwanie nowych molekularnych czynników prognostycznych.Słowa kluczowe: rak jelita, markery molekularne, klasyfikacja, DNA, mutacja, metylacja.Współczesna Onkologia (2010) vol. 14; 3 (181-188) DOI: 10.5114/wo.2010.14127 Molekularne modele nowotworzenia w raku jelita i odbytnicy Genetyczny model kancerogenezy Fearona-Vogelsteina w raku jelita i odbytnicyNowotwory jelita grubego i odbytnicy pozostają jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie. W ostatnich latach szacowana roczna liczba nowych przypadków dla całej populacji ludzkiej wyniosła ponad 780 tys. zachorowań. Proces nowotworzenia w raku jelita grubego i odbytnicy (colorectal cancer -CRC) był pierwszym tak dobrze scharakteryzowanym modelem molekularnym w historii badań nad nowotworami w ogóle. Fakt, że nowotworzenie przebiega wieloetapowo, znany był już od połowy XX w., jednak dopiero rozwój technik biologii molekularnej w latach 80. ubiegłego wieku pozwolił na zidentyfikowanie zmian molekularnych, które stoją za inicjacją oraz progresją guzów. Pod koniec tamtej dekady E.R. Fearon i B. Vogelstein zauważyli, że CRC stanowi doskonały model ilustrujący wpływ zmian genetycznych na powstawanie nowotworów. Wcześniejsze badania kliniczne i histopatologiczne sugerowały, że znaczna większość, jeśli nie wszystkie, złośliwych guzów (carcinoma) jelita grubego i odbytu powstaje z istniejących wcześniej łagod-nych guzów (gruczolaków): u chorych można znaleźć guzy w różnym stadium rozwoju, od małych gruczolaków aż po duże guzy metastatyczne. Ponadto, w procesie kancerogenezy w tej chorobie mają znaczenie zarówno czynniki dziedziczne, jak i środowiskowe, co umożliwiło zbadanie dziedzicznych oraz somatycznych zmian genetycznych [1]. Zaproponowany przez nich model wyróżniał się następującymi założeniami, pozostającymi nadal podstawą badań nad nowotworami [1]: 1) guzy jelita grubego powstają głównie w wyniku mutacji aktywujących on...