Molecular Targets Related to Inflammation and Insulin Resistance and Potential Interventions

Abstract

Inflammation and insulin resistance are common in several chronic diseases, such as obesity, type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, cancer, and cardiovascular diseases. Various studies show a relationship between these two factors, although the mechanisms involved are not completely understood yet. Here, we discuss the molecular basis of insulin resistance and inflammation and the molecular aspects on inflammatory pathways interfering in insulin action. Moreover, we explore interventions based on molecular targets for preventing or treating correlated disorders, advances for a better characterization, and understanding of the mechanisms and mediators involved in the different inflammatory and insulin resistance conditions. Finally, we address biotechnological studies for the development of new potential therapies and interventions.

Insulin resistance pathogenesis in metabolic obesity

“…Недостаточная секреция инсулина или устойчивость к его действию приводят к метаболическим дисфункциям, таким как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), метаболический синдром (МС). В связи с этим, метаболическим и митогенным эффектам инсулина уделяется большое внимание [1,2].…”

“…a-Субъединицы проявляют сродство к инсулину, а b-субъединицам свойственна тирозинкиназная активность. Инсулин связывается с a-субъединицей, что вызывает конформационные изменения и активацию b-субъединицы с последующим фосфорилированием рецептора инсулина по остаткам тирозина [1,2].…”

“…После активации инсулинового рецептора происходит его связывание с внутриклеточными белками, в частности, с субстратами инсулинового рецептора 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2) [1,3,4]. Активацию IRS-1 связывают с гомеостазом глюкозы, а IRS-2 -с регуляцией метаболизма липидов, однако механизм такой специфичности неясен [2].…”

“…Основные пути сигнального каскада инсулина. GLUT-1 и -4: транспортер глюкозы 1 и 4 (glucose transporter-1 and -4); Grb2: изоформа 2 белка, связывающего фактор роста (growth factor receptor binding-2); GSK-3: киназа-3 гликоген синтазы (glycogen synthase kinase-3); IR: рецептор инсулина; IRS-1 и -2: субстраты 1 и 2 рецептора инсулина (insulin receptor substrate-1 and -2); MAPK: митоген-активируемая протеинкиназа (mitogen-activated protein kinase); PDK-1: фосфоинозитид-зависимая киназа 1 (phosphoinositide-dependent kinase-1); PIP2: фосфатидилинозитол-дифосфат (phosphatidyl-inositol diphosphate); PI3: фосфатидилинозитол-трифосфат (phosphatidyl-inositol triphosphate); P: фосфат; PKC: протеинкиназа С (protein kinase C); PP-1: фосфопротеин-фосфатаза-1 (phosphoprotein phosphatase-1); p70 S6 K -киназа белка p70 S6 (protein 70 S6 kinase); p70 S6 и p90rsk -киназа рибосомального белка p90 S6 (protein 90 ribosomal S6 kinase); Shc: коллаген, гомологичный Src (Src homology collagen); SHP-2: фосфатаза с Src гомологичным доменом 2 (phosphatase with Src homology 2 domain); SoS: белок, способствующий диссоциации гуаниновых нуклеотидов из комплексов с Ras (Son of Sevenless) (адаптировано из [1]). …”

“…Дальнейшую передачу сигнала инсулина с Ras на внутриклеточные процессы осуществляет каскад Raf/МЕК/МАРК, осуществляющий регуляцию пролиферации, дифференцировки и роста клеток [12], а также синтеза гликогена и транслокацию GLUT-4 из цитоплазмы на мембрану (рис. 1) [13].Нарушение активности белков, участвующих в реализации инсулиновых сигнальных путей, приводят к развитию ИР [14].Фосфорилирование IRS киназами, которые в регуляторном ряду находятся ниже PI3K, такими как Akt/PKB, GSK-3b, p70S6K, а также протеинкиназами других сигнальных путей: 5'AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK), протеинкиназой С (PKC), c-Jun-NH 2 -концевой протеинкиназой (JNK), киназой b ингибитора каппа B (IKKb, Inhibitor of kappa B kinase b) может осуществляться по многим серин/треониновым остаткам [1,2]. В целом, такое фосфорилирование ингибирует функцию IRS-1, способствуя его деградации, ослаблению взаимодействия с инсулиновым рецептором или ассоциации с SН2-доменами.…”