Monogenic X-linked mental retardation: Is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations

Mandel, Jean‐Louis; Chelly, Jamel

doi:10.1038/sj.ejhg.5201247

Cited by 102 publications

(93 citation statements)

References 38 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The underlying causes of MR are extremely heterogeneous and include non-genetic factors, such as infectious disease, premature birth, and fetal alcohol syndrome, as well as genetic changes that include chromosomal aneuploidies, such as trisomy 21, and single-gene mutations [28]. For monogenic causes of MR, genes have been more frequently found on the X-chromosome (XLMR) than on any other segment of the autosomes [56,70].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Rho-linked genes and neurological disorders

Kasri

Aelst

2007

Pflugers Arch - Eur J Physiol

View full text Add to dashboard Cite

Mental retardation (MR) is a common cause of intellectual disability and affects approximately 2 to 3 % of children and young adults. MR has been consistently associated with changes in dendrites and dendritic spine structure. Given that dendritic spine morphology has been tightly linked to synaptic activity, altered spine morphology has been suggested to be the underlying cause of cognitive disabilities observed in MR. The structure and dynamics of dendritic spines is determined by its underlying actin cytoskeleton. Signaling molecules and cascades important for cytoskeletal regulation have therefore naturally attracted a great deal of attention. As key regulators of both the actin and microtubule cytoskeletons, it is not surprising that the Rho GTPases have emerged as important regulators of dendrite and spine structural plasticity. In support of this, mutations in regulators and effectors of Rho GTPases have been associated with diseases affecting the nervous system, including MR and amyotropic lateral sclerosis (ALS). Here we will discuss Rho GTPase related genes and their signaling pathways involved in MR and ALS.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Rho-linked genes and neurological disorders

Kasri

Aelst

2007

Pflugers Arch - Eur J Physiol

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Toutefois, dans de nombreux cas familiaux dont le phénotype est clairement lié à l'X (58 sur les 80 familles RMX, par exemple), aucune mutation n'a été trouvée, soit parce que la recherche de mutations n'a pas été systématiquement effectuée pour tous les gènes RMLX connus dans un intervalle génétique donné, soit parce qu'elles affectent de nouveaux gènes non encore identifiés. Ainsi, le nombre total de gènes impliqués dans les RMLX est difficile à estimer à ce jour, et pourrait varier du simple au double (jusqu'à 100) [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16] …”

Section: Discussionunclassified

“…En effet, la même duplication de 24 paires de bases, responsable d'une extension de 8 alanines, est retrouvée indifféremment dans les RMX et dans certains des syndromes décrits ci-dessus, à l'exception du syndrome XLAG et des épilepsies myocloniques. Par rapport à la situation de la majorité des gènes impliqués dans les RMLX, pour lesquels une mutation a été identifiée au sein de quelques familles seulement (1 à 3), cette duplication de 24 paires de bases dans le gène ARX est relativement fréquente, puisqu'elle représente plus de 6,6 % des RMLX [11][12][13][14][15][16]. La protéine ARX est un facteur de transcription de la famille des protéines à homéodomaines, dont les gènes cibles ne sont pas encore connus, mais qui est majoritairement exprimée au niveau du testicule et du cerveau.…”

Section: Mutations Du Gène De La Protéine Arx : Un Exemple D'hétérogéunclassified

Retards mentaux liés à l’X

2005

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Retards mentaux liés à l'X La préférence masculineDepuis des décennies, les pédopsychiatres savent que les retards mentaux ont une incidence plus élevée chez les garçons que chez les filles. La découverte du syndrome de l'X fragile, d'abord identifié par l'observation d'une cassure spontanée en Xq28, puis par la mise en évidence de son mécanisme pathogénique particulier (expansion du triplet CGG), sembla pendant un temps fournir l'explication de ce déséquilibre. Mais il est rapidement apparu qu'il existe de nombreux autres gènes, localisés sur le chromosome X, impliqués dans des retards mentaux liés à l'X chez le garçon (RMLX). D'innombrables variétésLe retard mental (RM) se définit par un quotient intellectuel < 70. Par rapport au nombre de naissances, on compte 2 % à 3 % de RM légers (QI entre 50 et 70) et 0,3 % à 0,4 % de RM sévères (QI < 50), avec une fré-quence de 3 garçons pour 2 filles. Les RMLX ont quant à eux une incidence de l'ordre de 1,8/1 000 naissances masculines. Ils peuvent être classés en deux entités, qui aident à leur identification et orientent les recherches sur leurs mécanismes étiopathogéniques : ils peuvent ainsi être isolés, sans autres manifestations cliniques (RM non spécifiques, RMX), ou s'accompagner de signes permettant de les individualiser en syndromes parfois très caractéristiques (RM syndromiques, RMXS). Chercher la femmeLa transmission du phénotype RM, le plus souvent par des femmes vectrices, suit un mode récessif et seuls les garçons, hémizygotes pour le chromosome X, sont atteints sur plusieurs générations. L'analyse des familles révèle parfois une hérédité plus complexe, semi-dominante, avec des manifestations chez les femmes (cas de la maladie de l'X fragile). Enfin, des RM sporadiques observés chez des filles peuvent aussi relever d'une mutation dominante de novo, létale chez le garçon, d'un gène porté par l'X (exemple du syndrome de Rett).> Les retards mentaux liés au chromosome X (RMLX), qui touchent 1,8 garçons pour 1 000 naissances masculines, sont classiquement divisés en formes syndromiques et formes non spécifiques, selon la présence ou non de signes particuliers associés au retard mental. L'extrême hétérogé-néité phénotypique et allélique, parfois visible au sein d'une même famille, complique toutefois cette classification. L'évaluation rétrospective approfondie des familles atteintes, une fois la mutation identifiée dans un gène, devrait aider à clarifier la situation et faciliter la prise en charge du diagnostic moléculaire de ces retards mentaux. L'analyse des protéines produites par les 60 gènes de RMLX actuellement identifiés montre une grande diversité des fonctions biologiques affectées dans le retard mental. Dans cette revue, nous présenterons les données récentes concernant trois gènes, FMR1, ARX et le gène de l'oligophrénine 1, qui non seulement illustrent la complexité des RMLX, mais soulignent aussi l'importance des voies de signalisation impliquées dans la régulation de l'expression génique, ainsi que celles relayées par les GTPases Rho dans la matura...

show abstract

“…Previous studies estimated that ARX mutations are highly prevalent among X-linked mental retardation (XLMR) families (9.5%), with approximately 6.5% due to a c.428_451dup(24 bp) mutation, which suggests an important role for this gene in XLMR (Mandel and Chelly 2004;Poirier et al 2006). In this work, we report the mutational screening of the entire ARX gene in Brazilian males with mental retardation (MR) of unknown etiology.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Mutational screening of ARX gene in Brazilian males with mental retardation of unknown etiology

2006

View full text Add to dashboard Cite

ARX gene mutations have been known as important causes of developmental and neurological disorders and are responsible for a large spectrum of abnormal phenotypes, includeing syndromic as well as nonsyndromic forms of mental retardation. We have screened the entire coding and flanking intronic sequences of ARX gene in 143 mentally impaired males in order to investigate the contribution of ARX mutations to mental retardation in the population of Rio de Janeiro, Brazil. Three sequence variants were identified: one patient had the most recurrent mutation already observed in ARX gene, the c.428_451dup(24 bp), two patients presented the c.1347C>T (p.G449G) in exon 4, and one patient had the intronic variant c.1074-3T>C. Although two of these alterations were considered polymorphisms, the known pathogenic variant c.428_451dup(24 bp) was found at a high rate (4.8%) among X-linked mental retardation (XLMR) families. Our results, the first in Latin America, reinforce the idea that ARX mutations are relevant to mental retardation and are indicative that molecular screening of exon 2 should be considered in males with mental retardation of unknown etiology, associated or not with neurological manifestations, especially in familial cases.

show abstract

Monogenic X-linked mental retardation: Is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations

Cited by 102 publications

References 38 publications

Rho-linked genes and neurological disorders

Rho-linked genes and neurological disorders

Retards mentaux liés à l’X

Mutational screening of ARX gene in Brazilian males with mental retardation of unknown etiology

Contact Info

Product

Resources

About