mTOR activation by constitutively active serotonin6 receptors as new paradigm in neuropathic pain and its treatment

Récepteur 5-HT6et mTOR

“…En revanche, nous n'avons observé aucun effet des antagonistes neutres du récepteur 5-HT 6 (IIQ ou CPPQ) chez ces rats neuropathiques. Le ligand agoniste inverse n'avait par ailleurs aucun effet antalgique sur la nociception mécanique induite par pression de la patte chez des animaux sains [9]. L'ensemble de ces résultats indiquait l'existence d'une activité constitutive du récepteur 5-HT 6 , indépendante de la sérotonine endogène, dans un contexte de douleur neuropathique de cause traumatique ou toxique.…”

“…Stéphane Doly, Pierre-Yves Martin, Christine Courteix NOUVELLE L'identification de la séquence C-terminale du récepteur 5-HT 6 interagissant avec la protéine mTOR a permis de produire un peptide capable de supprimer l'interaction physique du récepteur avec mTOR. Cette stratégie peptido-mimétique, dont l'efficacité de découplage a été vérifiée in vitro, s'est révélée analgésique in vivo puisque l'administration intrathécale de ce peptide a considérablement réduit l'allodynie tactile et les troubles cognitifs (Figure 1) [9].…”

“…utilisant des souris transgéniques exprimant le récepteur 5-HT 6 couplé à une protéine fluorescente, nous avons d'ailleurs confirmé la présence de ce récepteur dans les neurones de la moelle épinière dorsale et avons montré sa localisation dans le cil primaire de ces neurones [9]. L'activité constitutive du récepteur 5-HT 6 active la voie de signalisation mTOR L'engagement de la voie mTOR par le récepteur 5-HT 6 [7] et l'implication de mTOR dans la douleur neuropathique [10] nous ont conduits à rechercher si l'activité constitutive du récepteur 5-HT 6 était à l'origine d'une activation de mTOR et contribuait à la pathogénie de la douleur neuropathique.…”

“…Après avoir confirmé que la neuropathie douloureuse d'origine traumatique induisait une activation de mTOR dans la moelle épinière dorsale ipsilatérale (du même côté) à la lésion, nous avons montré que l'administration intrapéritonéale d'agonistes inverses du récepteur 5-HT 6 réduisait l'activité de la voie de signalisation mTOR comme le faisait la rapamycine, un inhibiteur de mTOR. L'administration de rapamycine a également amélioré l'allodynie induite par la neuropathie et les déficits de reconnaissance sociale et de discrimination d'un nouvel objet (Figure 1) [9]. anti-allodynique rapide et prolongé sur les symptômes d'hypersensibilité tactile et thermique.…”

“…Parallèlement à l'amélioration de ces symptômes, nous avons observé une amélioration des déficits cognitifs après injection intrapéritonéale ou intrathécale de la molécule. Pour savoir si cet effet était dû à un effet pro-cognitif propre de la molécule, ou s'il était consécutif à la diminution des symptômes douloureux, nous avons utilisé des rats sains chez lesquels un déficit cognitif a été induit par la phencyclidine (un psychotrope dissociatif), et nous avons comparé les effets d'une administration intrathécale ou intrapéritonéale des agonistes inverses du récepteur 5-HT 6 sur le déficit cognitif de ces rats : alors que l'injection intrapéritonéale de l'agoniste inverse améliorait les troubles cognitifs induits par la phencyclidine, l'injection intrathécale n'avait pas d'effet [9]. De l'absence d'efficacité de cette voie d'injection sur les structures cérébrales impliquées dans la cognition, nous avons conclu que l'effet de l'agoniste inverse sur les déficits cognitifs associés aux douleurs neuropathiques dépend de son effet antalgique sous-tendu par le blocage des récepteurs 5-HT 6 spinaux.…”