Muscarinic Receptors and Their Antagonists in COPD: Anti-Inflammatory and Antiremodeling Effects

Abstract

Muscarinic receptors are expressed by most cell types and mediate cellular signaling of their natural ligand acetylcholine. Thereby, they control numerous central and peripheral physiological organ responses to neuronal activity. In the human lung, muscarinic receptors are predominantly expressed by smooth muscle cells, epithelial cells, and fibroblasts. Antimuscarinic agents are used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and to a lesser extent for asthma. They are primarily used as bronchodilators, but it is now accepted that they are also associated with anti-inflammatory, antiproliferative, and antiremodeling effects. Remodeling of the small airways is a major pathology in COPD and impairs lung function through changes of the extracellular matrix. Glycosaminoglycans, particularly hyaluronic acid, and matrix metalloproteases are among extracellular matrix molecules that have been associated with tissue inflammation and remodeling in lung diseases, including chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Since muscarinic receptors have been shown to influence the homeostasis of glycosaminoglycans and matrix metalloproteases, these molecules may be proved valuable endpoint targets in clinical studies for the pharmacological exploitation of the anti-inflammatory and antiremodeling effects of muscarinic inhibitors in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma.

Inhibitory Effect of Ethanolic Extract of Curanga Fel-Terrae (Pugun Tano) Leaves on Acetylcholine Muscarinic-3 Receptors Induced on Isolated Guinea Pig Tracheal

“…It is known that human muscarinic receptor is predominantly expressed in smooth muscle cells, epithelial cells, and fibroblasts [28].…”

Receptores muscarínicos na doença pulmonar obstrutiva crônica: o que é importante saber da Biologia à prática clínica?

“…A estimulação de receptores M3 no pulmão humano, músculo liso das vias aéreas centrais e no brônquio humano provoca broncoconstrição e secreção de muco a partir de glândulas submucosas. No entanto, a ativação de receptores M3 das células endoteliais vasculares induz a síntese de óxido nítrico, o qual se difunde para as células musculares lisas vasculares adjacentes e provoca vasodilatação 11,12 . Durante a última década, vários estudos demonstraram que a biossíntese e mecanismos de abertura dos receptores muscarínicos estão expressos independentemente da inervação colinérgica 11 .…”

“…No entanto, a ativação de receptores M3 das células endoteliais vasculares induz a síntese de óxido nítrico, o qual se difunde para as células musculares lisas vasculares adjacentes e provoca vasodilatação 11,12 . Durante a última década, vários estudos demonstraram que a biossíntese e mecanismos de abertura dos receptores muscarínicos estão expressos independentemente da inervação colinérgica 11 . A fisiopatologia de doenças pulmonares obstrutivas associa-se com a estimulação do sistema parassimpático, resultando no aumento da secreção de muco e broncoconstrição a partir de glândulas submucosas…”

“…Os anticolinérgicos têm sua ação principal através do bloqueio do efeito da acetilcolina nos receptores muscarínicos. Essas drogas são mal absorvidas o que limita os efeitos sistêmicos adversos observados, por exemplo, com o uso de atropina 1,11,12 .…”

“…Antagonistas dos receptores de acetilcolina muscarínicos de ação longa a) Brometo de tiotrópio. Assim como o ipratrópio, o brometo de tiotrópio também se liga aos receptores M1, M2 e M3 e tem uma maior duração de ação anticolinérgica 11 . O brometo de tiotrópio tem uma taxa de dissociação consideravelmente mais lenta em relação aos receptores M1 e M3 do que ao receptor M2, havendo seletividade cinética do fármaco para os receptores M1 e M3.…”