Mutations in GTPBP3 Cause a Mitochondrial Translation Defect Associated with Hypertrophic Cardiomyopathy, Lactic Acidosis, and Encephalopathy

Abstract

Respiratory chain deficiencies exhibit a wide variety of clinical phenotypes resulting from defective mitochondrial energy production through oxidative phosphorylation. These defects can be caused by either mutations in the mtDNA or mutations in nuclear genes coding for mitochondrial proteins. The underlying pathomechanisms can affect numerous pathways involved in mitochondrial physiology. By whole-exome and candidate gene sequencing, we identified 11 individuals from 9 families carrying compound heterozygous or homozygous mutations in GTPBP3, encoding the mitochondrial GTP-binding protein 3. Affected individuals from eight out of nine families presented with combined respiratory chain complex deficiencies in skeletal muscle. Mutations in GTPBP3 are associated with a severe mitochondrial translation defect, consistent with the predicted function of the protein in catalyzing the formation of 5-taurinomethyluridine (τm(5)U) in the anticodon wobble position of five mitochondrial tRNAs. All case subjects presented with lactic acidosis and nine developed hypertrophic cardiomyopathy. In contrast to individuals with mutations in MTO1, the protein product of which is predicted to participate in the generation of the same modification, most individuals with GTPBP3 mutations developed neurological symptoms and MRI involvement of thalamus, putamen, and brainstem resembling Leigh syndrome. Our study of a mitochondrial translation disorder points toward the importance of posttranscriptional modification of mitochondrial tRNAs for proper mitochondrial function.

Dysregulated pathways for off-pump coronary artery bypass grafting

“…When the mitochondrial release factor (mtRF1a) recognizes the stop codon and binds to the mitoribosome, mitochondrial translation termination is conducted [24]. Previous studies suggested inhibition or defects of mitochondrial translation were correlated to acute myeloid leukemia [25] and hypertrophic cardiomyopathy [26]. Meanwhile, dysregulations of mitochondria are usually correlated to multiple malignant diseases [27].…”

Caenorhabditis elegans as a research tool to study mitochondrial diseases associated with defects in tRNA modification

“…Las mutaciones en GTPBP3 (OMIM*608536), identificadas por primera vez en 2014 entre una muestra de pacientes con mitocondriopatías, producen cardiomiopatía hipertrófica infantil y acidosis láctica, con un 50% de los casos en los que se asocia también con síntomas neurológicos (Kopajtich et al 2014). En los pacientes GTPBP3, los complejos I y IV del sistema OXPHOS presentan una actividad reducida respecto al control y en 3 de los 4 casos en los que se ha analizado la síntesis mitocondrial de proteínas se ha encontrado una disminución significativa.…”

“…En humanos, mutaciones en MTU1, MTO1 y GTPBP3 producen disfunción de la fosforilación oxidativa mitocondrial, debido a que afectan a la actividad y a los niveles estacionarios de los complejos OXPHOS, principalmente de los complejos I y IV (Zeharia et al 2009;Ghezzi et al 2012;Kopajtich et al 2014;Tischner et al 2015). Por homología con las proteínas humanas y debido a que MTTU-1, MTCU-1 y MTCU-2 modifican los tRNAs mitocondriales de C. elegans, en este trabajo se ha investigado el efecto de las mutaciones knockout de mttu-1, mtcu-1 y mtcu-2 en diversos aspectos de la fisiología mitocondrial.…”

“…Mutaciones en los genes humanos MTU1, GTPBP3 y MTO1 causan enfermedades OXPHOS cuyo mecanismo molecular permanece desconocido (Zeharia et al 2009;Ghezzi et al 2012;Kopajtich et al 2014). En esta Tesis doctoral se ha abordado el estudio de los genes de C. elegans mttu-1, mtcu-1 y mtcu-2, identificados como los homólogos de MTU1, GTPBP3 y MTO1, respectivamente, y se han descrito las consecuencias de su inactivación en este organismo modelo.…”

“…Células o tejidos de pacientes con mutaciones puntuales en MTO1 o GTPBP3 (homólogos de mtcu-2 y mtcu-1, respectivamente) muestran un déficit combinado de las actividades OXPHOS, especialmente, de los complejos I y IV (Ghezzi et al 2012;Baruffini et al 2013;Kopajtich et al 2014), que ha sido asociado con un defecto en la traducción mitocondrial (Kopajtich et al 2014;Martínez-Zamora et al 2015;Tischner et al 2015). Como las mutaciones mtcu-1 y mtcu-2 producen una reducción significativa en los niveles estacionarios de NUO-2 (CI), esperaríamos una pérdida de actividad del CI y una disfunción de la cadena de transporte de electrones (ETC), así como una disminución en los niveles de ATP.…”