Mutations in Subunit Interface and B-cell Epitopes Improve Antileukemic Activities of Escherichia coli Asparaginase-II

Abstract

Background:The therapeutic potential of EcA is limited due to immunogenicity and short half-life in patients. Results: Several EcA variants were constructed that showed markedly reduced immunogenicity and cytotoxicity against leukemic lymphoblasts. Conclusion: Small changes in subunit interface and B-cell epitope significantly reduced immunogenicity and enhanced cytotoxicity. Significance: These variants have promising potential in the advanced asparaginase therapy of leukemia.

Avaliação da atividade e resistência à clivagem proteolítica de L-asparaginases recombinantes obtidas por reação em cadeia da polimerase propensa a erro

“…Segundo Verma et al (2014) e Mehta et al (2014) o mecanismo de ação antitumoral das L-asparaginases não se resume apenas à depleção do aminoácido L-asparagina, mas estaria também associado à interferência nas vias de sinalização e à inibição da expressão de fatores de transcrição oncogênicos. Corroborando com esta ideia, em estudo com mutantes da L-asparaginase de Rhodospirilum rubrum, Pokrovskaya et al (2015) verificaram que as atividades citotóxica e antineoplásica das enzimas estudadas não estavam relacionadas diretamente com as propriedades cinéticas destas.…”

“…Apesar da relativa baixa toxicidade da L-asparaginase, quando comparada a outros agentes antineoplásicos (BOREK et al, 2014), devido à origem bacteriana da enzima (MEHTA et al, 2014), entre 30 e 75% dos pacientes tratados com L-asparaginase de E. coli apresentam hipersensibilidade e cerca de 70% desenvolvem anticorpos anti-L-asparaginase (FERNANDEZ et al, 2014).…”

“…Os sintomas das reações alérgicas à L-asparaginase incluem febre, dor, urticária, exantema, anafilaxia e desconforto respiratório, sendo que a maioria dos pacientes (84%) desenvolve reações alérgicas grau 2, enquanto que 15% destes desenvolvem grau 3, e apenas 0,5% grau 4 (CHEN et al, 2010 (CHAN et al, 2014;MEENA et al, 2015;MEHTA et al 2014;SUDHIR et al, 2014;VERMA et al, 2014;OFFMAN et al, 2011;RAMYA et al, 2011;REINERT et al 2006).…”

“…Devido ao alto potencial de cura, mas também aos graves eventos adversos, muitos pesquisadores têm buscado por L-asparaginases alternativas de outros organismos, ou produzidas por mutações sítio-dirigidas, que sejam mais ativas e estáveis, menos imunogênicas, e com menor atividade glutaminase (CHAN et al, 2014;MEENA et al, 2015;MEHTA et al 2014;SUDHIR et al, 2014;VERMA et al, 2014;VIDYA, USHASREE e PANDEY, 2014;OFFMAN et al, 2011;RAMYA et al, 2011;REINERT et al 2006).…”

“…al. (2014), Mehta et al (2014), Verna et al (2014) RAMYA et al, 2011;VIDYA;USHASREE;PANDEY, 2014;CHAN et al, 2014;JIANHUA et al 2006;MEHTA et al 2014;VERMA et al 2014).…”