N-Benzyl-1-(2-cyanoethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamides as promising analgesics

Abstract

Взяв за основу закономерности связи «структура-анальгетическая активность», выявленные ранее при изучении биологических свойств многочисленных N-замещенных амидов 1-R-4-гидрокси-6,7диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот, мы провели целенаправленную химическую модификацию структурно близких N-алкил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов. Осуществленные изменения коснулись исключительно амидного фрагмента этих соединений и фактически представляют собой замену одного из атомов водорода метильной группы в N-метил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиде ароматическим ядром. Показано, что в синтезе целевых соединений можно использовать различные варианты амидирования этилового эфира 4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты бензиламинами: термолиз эфира и амина без растворителя при температуре 140°С или же взаимодействие эфира с избытком амина в кипящем спирте. Периферический компонент в механизме анальгетических свойств N-бензил-4-гидрокси-2-оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидов изучен на белых мышах на классической модели «уксуснокислых корчей» параллельно и в сравнении с диклофенаком. Установлено, что некоторые из синтезированных веществ при пероральном введении в дозе 5 мг/кг заметно превосходят по обезболивающему эффекту препарат сравнения и могут быть рекомендованы для более глубокого исследования, как потенциальные анальгетики. N-BENZYL-1-(2-CYANOETHYL)-4-HYDROXY-2-OXO-1,2-DIHYDRO-3-QUINOLINECARBOXAMIDES AS PRO

The Effective Synthesis of N-(Arylalkyl)-1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ6,1-benzothiazine- 3-carboxamides as Promising Analgesics of a New Chemical Class

“…Our research is intended to explain how esters 2a,b will behave in the reaction with arylalkylamines and most importantly, how it will affect the biological properties of 4-hydroxy-2,2-dioxo-1 H -2λ 6 ,1-benzothiazine-3-carboxamides. The interest of including N -(arylalkyl)-substituted derivatives 1 as the objects of study is based primarily on the fact that among 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides III , similar by their structures, arylalkylamides appeared to be the most powerful pain killers [ 21 , 31 – 33 ].…”

“…Our attempts to carry out amidation in methanol or ethanol using methyl 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1 H -2λ 6 ,1-benzothiazine-3-carboxylate ( 2b ) and benzylamine were unsuccessful: even after refluxing for 30 h, benzylamide 1e was not found in the reaction mixture. Unlike highly reactive alkyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate, which forms the corresponding arylalkylamides in low-boiling alcohols very easily [ 31 – 33 ], their sulfo analogues 2 appeared to be completely inert relative to the arylalkylamines in the same conditions. However, in more severe conditions, (xylene, refluxing), N -benzyl-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1 H -2λ 6 ,1-benzothiazine-3-carbox-amide ( 1e ) was synthesized with a good yield ( Scheme 2 ).…”

Synthesis and biological properties of 3-(3-cycloalkylcarbamoyl-4-hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydroquinolin-1-yl)propanoic acids and their nitriles

“…Температуры плавления определены в капилляре на цифровом анализаторе точки плавления SMP10 Stuart. Исходный этиловый эфир 4-гидрокси-2оксо-1-(2-цианоэтил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1) получен конденсацией 3-фениламинопропионитрила с триэтил-метантрикарбоксилатом по известной методике [18]. Рис.…”

The structure and biological properties of (4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)acetic acid and its esters

“…[1,2]. Принимая во внимание этот факт, а также учитывая высокие анальгетические и противовоспалительные свойства многочисленных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их производных [3][4][5][6][7][8][9], вовлечение в круг проводимого нами поиска новых эффективных средств борьбы с болью (4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-ил)уксусной кислоты и ее сложных эфиров представляется логичным и закономерным.…”