N-Heterocyclic Dronic Acids: Applications and Synthesis

Abstract

Substituted hydroxymethylenebisphosphonic acid derivatives--either as dronic acids or their dronate sodium salts, are important pharmaceuticals in the treatment of diseases arising from excessive bone-resorption. Potential has also been identified in areas ranging from parasite-growth inhibition to immunological and cancer therapeutics. Representative clinically relevant N-heterocyclic derivatives include zoledronic and risedronic acids. The biochemical background and mechanism of action of these drugs are discussed, along with trends in structural development and future prospects. Synthetic routes to dronates are then summarized. The most popular route to valuable dronic acids involves the 3- component condensation of a substituted acetic acid, phosphorous acid, and phosphorus trichloride. However, the protocols recorded in the literature are very diverse. This review gives a critical account of reported methods, explores the contradictions and suggests a practical synthetic procedure after clarifying the inconsistencies described. Possible mechanisms of the reaction are also discussed.

Biszfoszfonátok előállításának vizsgálata

“…Az elsõ generációs molekulák az oldalláncukban nem tartalmaznak nitrogénatomot, míg a második generációs vegyületek nitrogén tartalmú alifás helyettesítõvel rendelkeznek, a harmadik generációs származékok pedig N-heterociklusos szubsztituenst tartalmaznak (1. táblázat). 2 A biszfoszfonsavak biológiailag aktív vegyületek, melyek hatását az oldalláncok jelentõsen befolyásolják. Fõ terápiás felhasználásuk a posztmenopauzás oszteoporózis (csontritkulás) (2. ábra) kezelése, de a Paget-kór és tumor-indukált hiperkalcémia terápiája során is élvonalbeli szereknek számítanak.…”

“…Fõ terápiás felhasználásuk a posztmenopauzás oszteoporózis (csontritkulás) (2. ábra) kezelése, de a Paget-kór és tumor-indukált hiperkalcémia terápiája során is élvonalbeli szereknek számítanak. [1][2][3][4] Egyes kutatások szerint egyre több adat szól a direkt daganat (mell, prosztata, vese, myleoma multiplex) és parazitaellenes hatásukról is, továbbá rheumatoid arthritis és osteoarthritis (különbözõ ízületi gyulladások) kezelése során is hatásosnak bizonyultak, így egyre növekszik irántuk az érdeklõdés, ezért az elõállításuk vizsgálata fontos kutatási terület. [1][2][3][4] 2.…”

Environmentally Friendly Chemistry with Organophosphorus Syntheses in Focus

“…The hydroxy-methylenebisphosphonates are analogues of dronic acids/dronates which are used widely in the treatment of bone diseases [57]. See Subchapter 3.…”

“…In dronic acids and dronates, the R 1 group represents a hydroxy substituent. The resulting 1-hydroxy-1,1-bisphosphonate arrangement provides a tridentate functionality towards binding Ca 2+ ions, and hence promotes the affinity for species responsible for the accumulation of phosphates in the bone tissues [57]. The practical synthesis of dronic acids involves the three-component reaction of a substituted carboxylic acid, phosphorous acid and a P-chloride, which is usually phosphorus trichloride, and rarely phosphorus oxychloride.…”

“…The practical synthesis of dronic acids involves the three-component reaction of a substituted carboxylic acid, phosphorous acid and a P-chloride, which is usually phosphorus trichloride, and rarely phosphorus oxychloride. The molar ratio of the components applied varied on a broad scale and the solvents applied embrace a wide spectrum including aromatics (chlorobenzene and toluene), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, PEG-400, n-octane, sulfolane, methanesulfonic acid (MSA) [57].…”