Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose in Deutschland: Vergleich des neuen Screening-Protokolls mit einem Alternativprotokoll

Abstract

Zusammenfassung Hintergrund Zur Einf?hrung des Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose (CF) in Deutschland hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) ein neues Screeningprotokoll mit der Bestimmung von Immunreaktiven Trypsinogen (IRT) als ersten und Pankreatitis assoziierten Protein (PAP) als zweiten Schritt eingef?hrt. In einem dritten Schritt folgt eine Analytik von 31 CFTR-Mutationen, um den positiven Vorhersagewert (PPV) gegen?ber einem rein biochemischen IRT/PAP-Protokoll zu erh?hen. Methoden Der Datenpool (n=372?906) einer Studie zur Evaluation eines rein biochemischen IRT/PAP-Protokolls wurde f?r den Vergleich des vom G-BA beschlossenen Protokolls mit einem von den Autoren vorgeschlagenen Alternativprotokoll genutzt. Der Unterschied beider Protokolle liegt im weiteren Vorgehen, wenn das IRT>99,9. Perzentile liegt. Im G-BA-Protokoll wird dann sowohl der PAP- als auch der DNA-Schritt, im Alternativprotokoll nur der PAP-Schritt umgangen. Ergebnisse Beide 3-stufigen Protokolle verlieren durch die DNA-Analytik im Vergleich zum 2-stufigen IRT/PAP-Protokoll nicht an Sensitivit?t. Unterschiede zeigten sich jedoch im PPV: Das G-BA-Protokoll zeigt mit 351 deutlich mehr falsch-positiv getestete Neugeborene (PPV 20,2%) als das Alternativprotokoll mit 31 (PPV 69,6%). Schlussfolgerung Das G-BA-Protokoll hat im Vergleich zum Alternativprotokoll die schlechtere Performance. Durch die zu erwartende h?here Zahl an falsch-positiv detektierten Neugeborenen im G-BA-Protokoll werden mehr Vorstellungen zur Konfirmationsdiagnostik und f?r Schwei?tests notwendig, mehr Familien verunsichert und h?here Kosten nach dem Screening verursacht.

Pancreatitis-Associated Protein in Neonatal Screening for Cystic Fibrosis: Strengths and Weaknesses

“…For example, there is currently no modern CF NBS protocol in which a sample is considered positive after an ultra-high IRT alone. Furthermore, it was shown that, as previously expected, only about 25% of CF patients diagnosed with this protocol received a search for CFTR mutations during the CF NBS protocol [26]. Based on data from the Heidelberg IRT/PAP+SN pilot study, the sensitivity of the protocol was estimated to be 96% in the post hoc analysis mentioned above [26].…”

“…Furthermore, it was shown that, as previously expected, only about 25% of CF patients diagnosed with this protocol received a search for CFTR mutations during the CF NBS protocol [26]. Based on data from the Heidelberg IRT/PAP+SN pilot study, the sensitivity of the protocol was estimated to be 96% in the post hoc analysis mentioned above [26]. A complete evaluation of the CF NBS protocol used in Germany is now scheduled to be conducted after 3 years of application.…”

“…As a reason for this decision, the authorities argued that CF patients whose CFTR mutations were not included in the panel should not be discriminated on the basis of their origin. The expected PPV was calculated in a post hoc analysis and was expected to be 20%, which would not meet the European standards of care [19,26]. This kind of IRT-dependent safety net remains questionable also for other reasons.…”

The Role of Extended CFTR Gene Sequencing in Newborn Screening for Cystic Fibrosis

“…The frequency of variants and genotypes in the general population should be considered to evaluate the risk of a particular genotype to cause clinical CF; in other words, the penetrance of clinical CF in individuals carrying a given genotype. This was previously shown to be very low for R117H [ 59 ], an observation which led to its withdrawal from NBS variant panels [ 27 , 32 ], and, more recently, for the T5 variants and other variants commonly identified in inconclusive cases [ 60 ]. Such epidemiological data emphasize the importance of documenting the penetrance of variants before widely implementing EGA in core NBS programs.…”

Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose in Deutschland

“…Dagegen hat das letztere Protokoll, welches als post-hoc Analyse ausgewertet wurde und nunmehr als Publikation vorliegt, eine CF-Positivität erst nach dem zweiten und dritten Schritt der Messung des PAP-sowie der DNA-Analytik bewertet. Als bedeutsamste Unterschiede in den beiden skizzenhaft dargelegten Vorgehensweisen (für die ausführliche Darstellung wird auf das Manuskript der Heidelberger Gruppe verwiesen [6]) fanden sich folgende Daten:…”