Neuprogrammierung von humanem Siderocalin zur Neutralisierung von Petrobactin, dem essenziellen Eisenfänger des Milzbrand‐Bazillus

Abstract

Bacillus anthracis verdankt seine ausgeprägte Virulenz -n eben spezifischen Toxinen -einem doppelten Importmechanismus fürF e III -Ionen. Das pathogene Bakterium sekretiert die Siderophore Bacillibactin (BB) und Petrobactin (PB), von denen nur BB von menschlichem Siderocalin, einem im Plasma vorherrschenden Lipocalin, neutralisiert wird.W ir beschreiben dessen Umgestaltung durchk ombinatorisches Protein-Design, um PB·Fe III anstelle von BB·Fe III zu binden, und dies sogar mit hçherer Affinität( K D % 20 pm). Die Rçntgen-kristallographische Analyse des erhaltenen "Petrocalins" in Komplex mit PB·Ga III offenbart eine positiv geladene Ligandentasche,w obei die ausgedehnte schmetterlingsartige Konformation des gebundenen PB die fehlende Erkennung durch das natürliche Siderocalin erklärt. In mikrobiologischen Studien unterdrückte eine Kombination aus Petrocalin und Siderocalin das Wachstum eines BB + /PB + -Stamms von Bacillus cereus unter eisenlimitierenden Kulturbedingungen. Das neuprogrammierte Lipocalin vermag daher neuartige Behandlungsmçglichkeiten fürv erheerende Infektionen durch B. anthracis zu erçffnen.