Neuregulin1-ErbB Signaling in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity

Trastuzumab (Trz) is a humanized monoclonal antibody targeting epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ErbB2). The combined administration of Trz and doxorubicin (DOX) has shown potent anti-cancer efficacy; however, this regimen may be accompanied by severe cardiac toxicity. Mesenchymal stem cells (MSCs)-derived exosomes are nanosized vesicles that play a crucial role in cell–cell communication and have shown efficacy in the treatment of various diseases. In this study, we aim to investigate the cardioprotective effects of MSCs-derived exosomes in a DOX/Trz- mediated cardiotoxicity model, and the possible mechanisms underlying these effects are elucidated. Forty-nine male rats were randomly assigned into four groups: Group I (control); Group II (Dox/Trz); Group III (protective group); and Group IV (curative group). Cardiac hemodynamic parameters, serum markers of cardiac injury, oxidative stress indices, and cardiac histopathology were investigated. Further, transcript profile of specific cardiac tissue injury markers, apoptotic markers, and fibrotic markers were analyzed using qRT-PCR, while the protein expressions of pAkt/Akt, pERK/ERK, pJNK/JNK, pJNK/JNK, and pSTAT3/STAT3 were evaluated by ELISA. Additionally, cardiac mirR-21 and miR-26a were assessed. A combined administration of DOX/Trz disrupted redox and Ca2+ homeostasis in cardiac tissue induced myocardial fibrosis and myofibril loss and triggered cardiac DNA damage and apoptosis. This cardiotoxicity was accompanied by decreased NRG-1 mRNA expression, HER2 protein expression, and suppressed AKT and ERK phosphorylation, while triggering JNK phosphorylation. Histological and ultra-structural examination of cardiac specimens revealed features typical of cardiac tissue injury. Moreover, a significant decline in cardiac function was observed through biochemical testing of serum cardiac markers and echocardiography. In contrast, the intraperitoneal administration of MSCs-derived exosomes alleviated cardiac injury in both protective and curative protocols; however, superior effects were observed in the protective protocol. The results of the current study indicate the ability of MSCs-derived exosomes to protect from and attenuate DOX/Trz-induced cardiotoxicity. The NRG-1/HER2, MAPK, PI3K/AKT, PJNK/JNK, and PSTAT/STAT signaling pathways play roles in mediating these effects.

show abstract

“…injected two weeks apart. The rats were sacrificed four weeks after the last exosome injection [ 21 , 74 ].…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Prophylactic Evidence of MSCs-Derived Exosomes in Doxorubicin/Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity: Beyond Mechanistic Target of NRG-1/Erb Signaling Pathway

Ebrahim

Saihati

Mostafa

et al. 2022

IJMS

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Interestingly, among the top 15 signi cant pathways in each case, many were either related to cardiomyopathy or strongly associated with it. Among the enriched pathways, we found tyrosine kinases, MAPK, ErbB, and neurotrophin signaling, which have been previously linked to heart function or anthracycline action [22][23][24][25][26][27] . However, only in the case of A2 analysis the term "dilated cardiomyopathy" appeared.…”

Section: Kegg Enrichment Analysismentioning

confidence: 99%

NRF2-related transcriptomic alterations as a long-term effect of doxorubicin treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia

Totoń‐Żurańska¹,

Sulicka-Grodzicka²,

Seweryn³

et al. 2021

Preprint

View full text Add to dashboard Cite

The use of doxorubicin is associated with an increased risk of acute and long-term cardiomyopathy. Despite that the number of cancer survivors is growing constantly, little is known about the transcriptional mechanisms which progress in time leading to severe cardiac outcome. It is also unclear whether long-term transcriptomic alterations are related to an acute response to doxorubicin. We have sequenced miRNA from total plasma and extracellular vesicles (EVs) from 66 acute lymphoblastic leukemia (ALL) survivors treated with doxorubicin and 61 healthy controls (254 samples in total). We identified 94 and 33 TFs regulating differentially expressed miRNA in plasma and EVs compartments, respectively. For total plasma we found: HEY1, NRF2, HIF1A, NOTCH1, and for EVs: TGFB, ZEB1, ASCL2, PELP1, SIP1, TWIST1. Analysis of the data from patients with dilated and idiopathic cardiomyopathy revealed similarities with our data from EVs, especially in the activity of TFs related to epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). To verify if similarities exist between acute and long-term response to doxorubicin, we performed experiments on cultured as well as we studied the role of NRF2, previously considered as an important player in acute response, in transcriptomic network upon doxorubicin treatment). KEGG analysis of miRNA targets for EVs indicates development of cardiomyopathy, whereas among GO process we found terms related to cardiac septum. In vitro experiments revealed that NRF2 is co-regulated with NOTCH effectors from HEY family, with known role in muscle regeneration. NRF2 and doxorubicin treatment contribute also to the dysregulation of TWIST family, important for the process of EMT.

show abstract

“…Ακόμα, έχει δειχθεί ότι η DXR σχετίζεται και με μείωση των επιπέδων της L-καρνιτίνης120,124,125 . DXR προκαλεί ταχεία και επιλεκτική μείωση της έκφρασης γονιδίων που σχετίζονται με τον καρδιακό μυ, δηλαδή την καρδιακή τροπονίνη I και T, α-ακτίνη και ελαφριά αλυσίδα της μυοσίνης, με αποτέλεσμα απώλεια μυϊκών ινών90,112 . Αυτό γίνεται, με ρύθμιση στο επίπεδο της μεταγραφής και της μετάφρασης και με αυξημένη αποικοδόμηση των πρωτεϊνών.…”

unclassified

“…Η αποικοδόμηση της titin συνεισφέρει σε αυτό130,131 . Η titin είναι πρωτεΐνη με σημαντικό ρόλο στη συγκρότηση σαρκομεριδίων από τα μυϊκά ινίδια και στη συσταλτική δραστηριότητα του μυοκαρδίου112 .Θα πρέπει να τονιστεί επίσης ότι η DXR μειώνει την έκφραση του GATA4, τόσο σε επίπεδο πρωτεΐνης όσο και σε επίπεδο mRNA, εμποδίζοντας τη σύνδεσή του με το DNA112,132 . Το GATA4 εκφράζεται στα καρδιακά κύτταρα και είναι μεταγραφικός παράγοντας με σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση γονιδίων που σχετίζονται με την απόπτωση.…”

unclassified

Επίδραση Της Ολευρωπαΐνης Στην Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια Που Προκαλεί Η Χορήγηση Της Αδριαμυκίνης

Ιωαννίδης¹

View full text Add to dashboard Cite

Εισαγωγή: Η ολευρωπαΐνη (OLEU) αποτελεί το κύριο πολυφαινολικό συστατικό της ελιάς. Διαθέτει αξιοσημείωτες αντιοξειδωτικές ιδιότητες και έχει δειχθεί, μεταξύ άλλων, ότι εμφανίζει καρδιοπροστατευτική δράση. Η αδριαμυκίνη (DXR) αποτελεί έναν συχνά χρησιμοποιούμενο αντινεοπλασματικό παράγοντα, αλλά η χρήση της περιορίζεται από την εμφάνιση δοσοεξαρτώμενης καρδιομυοπάθειας και καρδιακής ανεπάρκειας. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αξιολογήσει την επίδραση της OLEU στην επαγόμενη από την DXR καρδιακή ανεπάρκεια in vivo. Μέθοθος: Ενενήντα επίμυες τυχαιοποιήθηκαν σε 6 ομάδες: Ομάδα ελέγχου, OLEU-1 και OLEU-2 στις οποίες χορηγήθηκαν 1000 και 2000 mg/kg OLEU αντίστοιχα ενδοπεριτοναϊκά (i.p.) για 14 συνεχόμενες ημέρες, ομάδα DXR στην οποία χορηγήθηκαν i.p. 18 mg/kg DXR σε έξι ισόποσες δόσεις μέσα σε διάστημα δύο εβδομάδων, ομάδες DXR-OLEU-1 και DXR-OLEU-2 στις οποίες χορηγήθηκαν OLEU και DXR για 14 ημέρες όπως αναφέρεται ανωτέρω. Μετά το τέλος του πρωτοκόλλου εγχύσεων οι επίμυες αναισθητοποιήθηκαν και πραγματοποιήθηκε ηχοκαρδιογραφική εξέταση (Vivid-i, GE Healthcare με 12MHz probe). Στη συνέχεια οι επίμυες θυσιάστηκαν και ο καρδιακός ιστός ταχύτατα αφαιρέθηκε, εκπλύθηκε αμέσως με φυσιολογικό ορό και διατηρήθηκε σε καταψύκτη στους -70οC. Ενα μέρος από τα δείγματα καρδιακού ιστού χρησιμοποιήθηκαν για ιστολογική και ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση, ενώ το υπόλοιπο χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της μηλονικής διαλδεΰδης (MDA) και των πρωτεϊνικών καρβονυλίων (PCs) ως δείκτες οξειδωτικού στρες, της νιτροτυροσίνη (NT) ως δείκτη «nitrosative» στρες, της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) and Big ενδοθηλίνης-1 (Big ET-1) που αποτελούν σημαντικούς δείκτες της καρδιακής αναδιαμόρφωσης, της iNOS και eNOS με την μέθοδο Western-Blot ως δείκτες φλεγμονής, της AMPK και Akt με την μέθοδο Western-Blot ως δείκτες του ενεργειακού μεταβολισμού και απόπτωσης αντίστοιχα, ενώ τέλος πραγματοποιήθηκε και ο προσδιορισμός των βιοδεικτών και μεταβολιτών μέσω φασματοσκοπία NMR η οποία αποτελεί αξιόπιστη μέθοδο για την μελέτη αλλαγών του μεταβολικού προφίλ του μυοκαρδίου. Αποτελέσματα: Ογδόντα δύο πειραματόζωα επιβίωσαν μετά το τέλος του πειραματικού μέρους της μελέτης. Η θνητότητα στην ομάδα της DXR ήταν 19% μετά το τέλος των χορηγήσεων. Η μορφολογία των καρδιακών ιστών ήταν φυσιολογική στην ομάδα των control καθώς και στις ομάδες OLEU-1 και OLEU-2. Αντίθετα στην ομάδα της DXR παρατηρήθηκαν αλλοιώσεις που περιελάμβαναν οίδημα, χρόνια φλεγμονή καθώς και εκφύλιση των μυοκαρδιακών ιστών. Τέλος, στις ομάδες DXR-OLEU-1 και DXR-OLEU-2 παρατηρήθηκε μια μικρή υπερτροφία των καρδιακών ιστών χωρίς όμως να συνυπάρχουν στοιχεία οιδήματος, χρόνιας φλεγμονής και εκφύλισης. Στην ομάδα της DXR οι υπέρηχοι κατέδειξαν μείωση της μάζας της αριστερής κοιλίας, μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, αύξηση της τελο-συστολικής διαμέτρου της αριστερής κοιλίας καθώς και τάση για καρδιακή αναδιαμόρφωση. Αντίθετα, στις ομάδες OLEU-1 και OLEU-2 καθώς και στις ομάδες DXR-OLEU-1 και DXR-OLEU-2 οι υπέρηχοι δεν παρουσίαζαν καμία διαφοροποίηση σε σχέση με την ομάδα των Control. Επιπλέον η OLEU μείωσε το οξειδωτικό και «nitrosative» στρες, που επάγεται από την χορήγηση της DXR, ενώ μείωσε και τα αυξημένα επίπεδα της Big ET-1 και IL-6 που επάγουν την έκφραση της iNOS και έχουν σαν αποτέλεσμα την καταστολή του μυοκαρδίου. Από τα αποτελέσματα της Western blot ανάλυσης, διαπιστώνουμε αρχικά ότι η DXR προκαλεί απενεργοποίηση των Akt και AMPK κινασών και της eNOS συνθάσης στο μυοκάρδιο σε σχέση με την ομάδα των Control. Τα αποτελέσματα αποδεικνύουν την αρνητική επίδραση της DXR στους αντί-αποπτωτικούς μηχανισμούς (Akt), στον καρδιακό ενεργειακό μεταβολισμό (AMPK) και την ομοιόσταση του NO, μορίου σημαντικού για την φυσιολογική καρδιακή λειτουργία (eNOS). Επιπλέον, μελετώντας και τις υπόλοιπες ομάδες παρατηρούμε ότι τόσο στην ομάδα DXR-OLEU-1 όσο και στην DXR-OLEU-2, οι αρνητικές επιδράσεις της DXR όχι μόνο μετριάσθηκαν σε πολύ σημαντικό ποσό, αλλά και αντιστράφηκαν, υποδεικνύοντας με αυτόν τον τρόπο την προληπτική δράση της OLEU στην επαγόμενη από την DXR καρδιακή ανεπάρκεια. Πιο συγκεκριμένα, η OLEU αύξησε τα ποσοστά φωσφορυλίωσης των τριών υπό μελέτη πρωτεϊνών, συντελώντας έτσι στην καλή καρδιακή λειτουργία και εμποδίζοντας την εκδήλωση και ανάπτυξη μη αναστρέψιμης καρδιακής ανεπάρκειας. Τέλος, εφαρμόζοντας στατιστική επεξεργασία των φασμάτων NMR με ανάλυση κυρίων συνιστωσών (PCA) παρατηρήσαμε σαφή διαχωρισμό στο μεταβολικό προφίλ μεταξύ της ομάδας των Control και της ομάδας της DXR. Το μεταβολικό προφίλ των ομάδων που έλαβαν DXR και OLEU φαίνεται να πλησιάζει αυτό της ομάδας των Control. Μελετώντας τους μεταβολίτες στην ομάδα της DXR παρατηρήσαμε αναστολή της οδού της αερόβιας γλυκόλυσης και της οξείδωσης των λιπαρών οξέων που φαίνεται να σχετίζεται με την αναστολή της ενεργοποίησης της AMPK. Αντίθετα ο συνδυασμός της DXR με την OLEU φαίνεται προλαμβάνει την διαταραχή του ενεργειακού μεταβολισμού από την DXR. Συμπέρασμα: Η παρούσα εργασία δείχνει για πρώτη φορά ότι η χορήγηση της OLEU σε επίμυες υπό DXR αντικαρκινική θεραπεία έχει καρδιοπροστατευτική δράση έναντι της επαγόμενης καρδιακής ανεπάρκειας. Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι σύνθετος και εκτός της αντιοξειδωτικής δράσης περιλαμβάνει και τον περιορισμό των οδυνηρών επιπτώσεων της αδριαμυκίνης στις πολύ σημαντικές για την απόπτωση, παραγωγή ενέργειας και καρδιακή λειτουργία πρωτεΐνες Akt, AMPK και eNOS αντίστοιχα.

show abstract

Neuregulin1-ErbB Signaling in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity

Cited by 3 publications

References 128 publications

Prophylactic Evidence of MSCs-Derived Exosomes in Doxorubicin/Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity: Beyond Mechanistic Target of NRG-1/Erb Signaling Pathway

Prophylactic Evidence of MSCs-Derived Exosomes in Doxorubicin/Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity: Beyond Mechanistic Target of NRG-1/Erb Signaling Pathway

NRF2-related transcriptomic alterations as a long-term effect of doxorubicin treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia

Επίδραση Της Ολευρωπαΐνης Στην Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια Που Προκαλεί Η Χορήγηση Της Αδριαμυκίνης

Contact Info

Product

Resources

About