Neuropharmakologische Untersuchungen eines neuen antidopaminergen Tetrahydro‐β‐carbolins

Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen einer Reihe azacyclischer Dopaminanaloga werden untersucht. Man erkennt, daB eine Phenylsubstitution im azacyclischen System fur das Auftreten zentraldepressiver Wirkungen essentiell ist. Durch Synthese und Prufung sterisch fixierter 5-Phenyl-4,7-methanoperhydro-isoindole kann gezeigt werden, daR der gunstigste Abstand nvischen dem Phenylsubstituenten und dem Dopaminstickstoff etwa 7,3 A betragt. Die neuropsychotropen Aktivitaten liegen dann bei der Maus im Bereich von 136-200 mglkg.The structure-activity relationships of several azacyclic dopamine derivatives have been investigated. It is shown that aromatic substitution in the azacyclic system is essential for central depressant activity. Observations with conformationally rigid 5-phenyl-4,7-methanoperhydroisoindoles suggest that the optimum distance between the phenyl substituent and the dopamine nitrogen is about 7,3 A. In these cases neuropsychotropic acitivities in mice. occur in a dose range from 1,56 to 200 mg/kg. Kiirzlich haben Rehse et al.1*293) iiber neuropsychotrope Aktivitaten dopaminanaloger 1,2,3,4-Tetrahydro-&carboline berichtet, bei denen antidopaminerge und neuroleptische Effekte beobachtet wurden. Bei weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dab die Effekte erhalten bleiben, wenn statt der 1,2,3,4-Tetrahydro-fi-carbolinderivate strukturanaloge Piperidinderivate eingesetzt werden4). Zur Abklarung der Korrelationen zwischen Molekiilbau und neuropsychotroper Aktivitat wurden in dieser Substanzklasse Modifikationen im Dopaminteil des Molekiils durchgefiihrt und in Form von Cyclopropanderivaten auch Derivate untersucht, die im Dopaminteil sterisch fixiert waren'). In Erganzung dazu haben wir nun die Grenzen der strukturellen Variabilitat im Piperidinteil von 1 beziiglich der neuropsychotropen Aktivita untersucht. Die naheren stereochemischen Voraussetzungen im Piperidinteil fur das Auftreten von nervalen Aktivitaten haben wir durch Synthese und Priifung von sterisch fixierten 4,7-Methano-perhydro-isoindolen beleuchtet. Die fur die genannten Priifungen synthetisierten Substanzen sind in Abb. 1 zusammengefafit. Dabei erfolgte die Synthese von 3,9 und 12-19 auf dem in Abb. 2 zur Darstellung von 0 3~~-6~3 3~7 9 / 1 2 1 2~) 9~2 s 02. 5010

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Neuropsychotrope Aktivität dopaminanaloger 4,7‐Methano‐1H‐isoindole

Rhese

Mattern

Kehr

et al. 1979

Archiv der Pharmazie

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Ein neuer Weg zu 5,6‐disubstituierten 1,2,3,4‐Tetrahydro‐β‐carbolinderivaten

Rehse

Fischer

Maybauer

1980

Archiv der Pharmazie

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ChemInform Abstract: NEUROPHARMACOLOGICAL STUDIES OF A NEW ANTIDOPAMINERGIC TETRAHYDRO‐β‐CARBOLINE

Kehr¹,

Horowski²,

Schulte‐Sienbeck³

et al. 1979

Chemischer Informationsdienst

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Neuropharmakologische Untersuchungen eines neuen antidopaminergen Tetrahydro‐β‐carbolins

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