Neuroproteomics approach and neurosystems biology analysis: ROCK inhibitors as promising therapeutic targets in neurodegeneration and neurotrauma

Abstract

Several common degenerative mechanisms and mediators underlying the neuronal injury pathways characterize several neurodegenerative diseases including Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's disease, as well as brain neurotrauma. Such common ground invites the emergence of new approaches and tools to study the altered pathways involved in neural injury alongside with neuritogenesis, an intricate process that commences with neuronal differentiation. Achieving a greater understanding of the impaired pathways of neuritogenesis would significantly help in uncovering detailed mechanisms of axonal regeneration. Among the several agents involved in neuritogenesis are the Rho and Rho kinases (ROCKs), which constitute key integral points in the Rho/ROCK pathway that is known to be disrupted in multiple neuropathologies such as spinal cord injury, traumatic brain injury, and Alzheimer's disease. This in turn renders ROCK inhibition as a promising candidate for therapeutic targets for treatment of neurodegenerative diseases. Among the novel tools to investigate the mechanisms involved in a specific disorder is the use of neuroproteomics/systems biology approach, a growing subfield of bioinformatics aiming to study and establishing a global assessment of the entire neuronal proteome, addressing the dynamic protein changes and interactions. This review aims to examine recent updates regarding how neuroproteomics aids in the understanding of molecular mechanisms of activation and inhibition in the area of neurogenesis and how Rho/ROCK pathway/ROCK inhibitors, primarily Y-27632 and Fasudil compounds, are applied in biological settings, promoting neuronal survival and neuroprotection that has direct future implications in neurotrauma.

Isolamento e cultivo de neurônios e neuroesferas de córtex cerebral aviar

“…A neuritogênese é um processo de diferenciação neuronal, a qual ocorre como neuritos nascentes de um soma neuronal pós-mitótico. Caracteriza-se pela elongação das extensões celulares, chamadas de neuritos, que subsequencialmente diferenciam-se em axônios ou em um complexo arbóreo dendrítico (Raad et al 2012). Nas Figuras 3 a 5 é possível observar as extensões neuríticas em neurô-nios primários estendendo seus neuritos e estabelecendo sinapses no 11º dia após o isolamento (Fig.5).…”

“…Diversas são as possibilidades de estudos da neuritogênese em cultivo primário aviar. Tal processo é vital para a rede neuronal e contribui amplamente na regeneração do nervo (Raad et al 2012). Uma anomalia da neuritogênese é uma marca das desordens neurodegenerativas, incluindo a degeneração da retina, epilepsia e doença de Alzheimer.…”

“…Aliado ao cultivo neuronal primário há outra ferramenta a neuroproteômica, visando estabelecer uma avaliação global de todo o proteoma neuronal, abordando as alterações dinâmicas e suas interações protéicas (Raad et al 2012). O estudo da VDAC proteína mais abundante da membrana mitocondrial externa e chave no transporte de metabólitos e morte celular, demonstrou um padrão de complexação proteico diferenciado (Crepaldi et al 2011), ou seja um interactoma proteico peculiar na espécie aviar em relação às espé-cies bovina e murina (Crepaldi et al 2013), bem como uma proporção diferenciada de isoformas da VDAC1 e VDAC2 em relação as outras espécies (Poleti et al 2010), além da presença de alterações pós-traducionais, destacando-se a fosforilação, em suas isoformas nesta espécie (Vitale et al 2012).…”

“…Adicionalmente, estudos proteomicos similares são realizados na diferenciação em células neuroprogenitoras e/ou células tronco neurais em neurônios utilizando diferentes plataformas proteomicas e identificando um repertório diferenciado de proteí-nas neuronais especificas (Raad et al 2012).…”

Textbook of Personalized Medicine

“…Neuroprotection Use of neuroproteomics, systems biology, and bioinformatics aim to study and establish a global assessment of the entire neuronal proteome (Raad et al 2012 ). Neuroproteomics aids in the understanding of molecular mechanisms of neurogenesis.…”