New 3-piperonylcoumarins as inhibitors of glycosomal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (gGAPDH) from Trypanosoma cruzi

Marchi, Anderson A. de; Castilho, Marcelo Santos; Nascimento, Paulo Gustavo Barboni Dantas; Archanjo, Fernando Costa; Ponte, Gino Del; Oliva, Glaucius; Pupo, Mônica Tallarico

doi:10.1016/j.bmc.2004.07.018

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“…Therefore, the vital dependence on glycolysis as the main source of energy for the parasites, combined to distinct molecular properties when compared with their human counterparts makes the glycolytic enzymes attractive targets for drug design. Structure-and ligand-based approa- ches on enzymes of the carbohydrate metabolism pathway have identified several promising inhibitors, as well as shed light on the structural basis for selective inhibition [102][103][104][105][106][107][108][109][110][111][112][113][114][115][116][117].…”

Section: Phosphofructokinase and Pyruvate Kinase Inhibitorsmentioning

confidence: 99%

Structure-Based Drug Discovery for Tropical Diseases

Güido

Oliva

2009

CTMC

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Parasitic diseases are amongst the foremost threats to human health and welfare around the world. In tropical and subtropical regions of the world, the consequences of parasitic infections are devastating both in terms of human morbidity and mortality. The current available drugs are limited, ineffective, and require long treatment regimens. To overcome these limitations, the identification of new macromolecular targets and small-molecule modulators is of utmost importance. The advances in genomics and proteomics have prompted drug discovery to move toward more rational strategies. The increasing understanding of the fundamental principles of protein-ligand interactions combined with the availability of compound libraries has facilitated the identification of promising hits and the generation of high quality lead compounds for tropical diseases. This review presents the current progresses and applications of structure-based drug design (SBDD) for the discovery of innovative chemotherapy agents for a variety of parasitic diseases, highlighting the challenges, limitations, and future perspectives in medicinal chemistry.

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Section: Phosphofructokinase and Pyruvate Kinase Inhibitorsmentioning

confidence: 99%

Structure-Based Drug Discovery for Tropical Diseases

Güido

Oliva

2009

CTMC

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“…Furthermore, several synthetic analogs of adenosine compounds had their inhibitory effect against GAPDH tested, showing promising results [156]. Studies of structure-activity relationship (SAR) of certain inhibitors, including a series of coumarins, flavonoids, nucleosides, as well as tests of inhibitory activity of the enzyme GAPDH by anacardic acid and semi-synthetic products were also carried out in order to allow better development of new ligands [134,[157][158][159].…”

Section: Other Promising Targetsmentioning

confidence: 99%

New Treatments for Chagas Disease and the Relationship between Chagasic Patients and Cancers

Oliveira¹,

Mendes²,

Almeida³

et al. 2014

CRJ

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Abstract:Chagas disease is an infectious illness with a broad distribution throughout the South American and African continents, importantly influencing human morbidity and mortality and a controversial relationship with the onset of cancers, especially of the gastrointestinal tract system. In addition, it is listed by the World Health Organization (WHO) as one ofthe most neglected tropical diseases. Although Chagas disease (CD) was discovered more than 100 years ago, the existing therapies show low efficacy and serious side effects and developing safer and more effective drugs remains a hard challenge. Thus, this review highlights the main, novel and promising treatments against Trypanosoma cruzi, including biomacromolecules, natural products, vaccines, and metabolic pathway targets and highlights a worsening of esophageal cancer prognosis in chagasic patients. Moreover, we also discuss the perspectives of obtaining original optimized drugs that take advantage of organic and inorganic medicinal chemistry advances, as well as molecular modeling and biotechnology.

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“…-Cumarinas: As aril-cumarinas apresentadas na Figura 23B (MARCHI et al, 2004;KABEYA et al, 2007) foram disponibilizadas pela Profa. Dra.…”

Section: Methodsunclassified

“…O conjunto de cumarinas sob investigação é formado por 3-arilcumarinas, divididas entre 3-fenilcumarinas e 3-piperonilcumarinas, como mostra a Figura 23B. Tratam-se de cumarinas sintéticas cuja produção foi reportada em trabalhos anteriores (MARCHI et al, 2004;KABEYA et al, 2007). É de grande importância ressaltar que a racionalização para a síntese destas cumarinas foi baseada na semelhança destes compostos com flavonóides (Figura 23A) (MARCHI et al, 2004).…”

Section: Cumarinasunclassified

“…Tratam-se de cumarinas sintéticas cuja produção foi reportada em trabalhos anteriores (MARCHI et al, 2004;KABEYA et al, 2007). É de grande importância ressaltar que a racionalização para a síntese destas cumarinas foi baseada na semelhança destes compostos com flavonóides (Figura 23A) (MARCHI et al, 2004). Os flavonóides são potentes inibidores de processos alérgicos e seus efeitos inibitórios sobre a atividade de mastócitos têm sido extensivamente reportados (KAWAI et al, 2007;PARK et al, 2008;KIM et al, 2009;CHIRUMBOLO, S., 2010;LEE et al, 2010) , o que motivou a escolha deste conjunto de cumarinas para o estudo de suas propriedades como moduladoras da degranulação de mastócitos.…”

Section: Cumarinasunclassified

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Estudo da sinalização de mastócitos mediada por IgE: desenvolvimento de inibidores e efeito de níveis reduzidos de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

Santos¹

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Dedicada aos meus pais, Rosania e Roberto. AGRADECIMENTOSAgradeço a Deus, por colocar em meu destino o privilégio de ser pós-graduanda; À minha família: aos meus pais, que, por seu amor incondicional, não mediram esforços para que eu tivesse a oportunidade de avançar tão longe em meus estudos e por me educarem com valores corretos, que me permitissem aproveitar as oportunidades por eles conferidas. Agradeço ainda aos meus pais por permitirem que eu pudesse desfrutar da companhia dos meus queridos irmãos, Roberta e Felipe, os quais sempre me incentivaram como cientista e certamente tornaram estes anos como doutoranda muito mais prazerosos; Ao George, por ser meu maior motivador enquanto pesquisadora e por seus incansáveis e ilimitados esforços para que eu pudesse completar meus estudos; À minha "mãe científica", Rose, por sua orientação, iniciada enquanto eu era, ainda, uma caloura da Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Obrigada por todo o aprendizado, carinho e convivência ao longo destes quase 9 anos de orientação; As doenças alérgicas alcançaram proporções mundialmente epidêmicas. A ativação de receptores para IgE, FcεRI, em mastócitos, é o mecanismo chave para a iniciação e propagação das respostas patofisiológicas dos processos alérgicos. Após a interação destas células com um alérgeno, há a ativação de uma cascata de eventos de sinalização, a qual resulta na secreção de mediadores alérgicos pré-formados, através de um processo regulado de exocitose, além da síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocinas. Desta forma, a inibição da responsividade dos mastócitos, quando ativados por um alérgeno, representa uma via importante para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos com indicação antialérgica. Neste sentido, este trabalho buscou, num primeiro momento, contribuir com a compreensão dos papéis desempenhados por um glicerofosfolipídeo de membrana, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PtdIns(4,5)P 2 ), em eventos de sinalização em mastócitos, mediados por IgE. Este trabalho permitiu destacar a importância de PtdIns(4,5)P 2 como um regulador chave das respostas de Ca 2+ e das alterações de morfologia de mastócitos estimulados por um alérgeno. Foi observado ainda que níveis reduzidos de PtdIns(4,5)P 2 determinaram a inibição do processo de endocitose de receptores FcεRI ativados, um evento crucial para a redução da transdução de sinais. Estes resultados não somente trazem um ganho de conhecimento acerca dos detalhes que orquestram os eventos de sinalização em mastócitos estimulados por um alérgeno, como também apontam que a regulação dos níveis de PtdIns(4,5)P 2 pode certamente ser apontada como alvo para o desenvolvimento de novas moléculas inibidoras da ativação mastocitária. A segunda etapa deste trabalho teve como objetivo avaliar o potencial inibitório de alguns compostos de origem natural e sintética sobre a degranulação de mastócitos, evento em que mediadores alérgicos, como a histamina, são secretados, em resposta ao estímulo celular. Inicialmente, avaliou-se o efeito inibitório de um conju...

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New 3-piperonylcoumarins as inhibitors of glycosomal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (gGAPDH) from Trypanosoma cruzi

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Structure-Based Drug Discovery for Tropical Diseases

Structure-Based Drug Discovery for Tropical Diseases

New Treatments for Chagas Disease and the Relationship between Chagasic Patients and Cancers

Estudo da sinalização de mastócitos mediada por IgE: desenvolvimento de inibidores e efeito de níveis reduzidos de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

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