Niveles de homocisteína y polimorfismos de los genes de la MTHFR y la CBS en pacientes colombianos con trombosis venosa superficial y profunda

Abstract

Introducción. Se produce trombosis cuando en el sistema hemostático se desequilibran los mecanismos procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos, y se forman coágulos dentro de los vasos sanguíneos. Los factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad pueden ser adquiridos o genéticos, polimorfismos o mutaciones en genes que conducen a hiperhomocisteinemia o que están comprometidos en las vías de coagulación. Objetivos. Analizar, en una población colombiana con diagnóstico de trombosis venosa el perfil lipídico, los niveles de glucosa y homocisteína, y calcular las frecuencias alélicas y genotípicas de los polimorfismos c.677C>T del gen de la metilen-tetra-hidrofolato reductasa (MTHFR) y c. 699C>T, c.1080 C>T, c.844ins68 del gen de la cistationina betasintasa (CBS). Materiales y métodos. Se estudiaron 33 pacientes con sus respectivos controles. Las pruebas bioquímicas se realizaron por métodos colorimétricos y de inmunoensayo. Se utilizó la técnica de fragmentos de longitud polimórfica para la identificación de los polimorfismos mencionados. El estudio de asociación se hizo mediante la prueba de de ji al cuadrado. Resultados. Se confirmó el papel de algunos factores de riesgo ya establecidos para el desarrollo de enfermedad trombótica venosa y se encontró un efecto protector del polimorfismo CBS c.699C>T para el riesgo de hipercolesterolemia con diferencia estadísticamente significativa en el grupo de los casos al compararlo con los controles. Por otra parte, se encontró una tendencia estadística que podría indicar un efecto protector del polimorfismo 844ins68 para el desarrollo de enfermedad trombótica venosa. Conclusiones. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de homocisteína entre el grupo de casos y de controles. Sin embargo, la variabilidad en las concentraciones plasmáticas fue mayor en los casos.

Evaluación de la asociación de los polimorfismos C677t, A1298c de la MTHFR, 844INS68, C699T de la CBS y A66g de la MTRR con los defectos del tubo neural

“…La MTHFR es una de las enzimas reguladoras más importantes del metabolismo de la homocisteína (Hcy) y su alteración tiene un efecto en la concentración total de homocisteína plasmática tHcy (32). La asociación de la hiperhomocisteinemia con el riesgo de presentar DTN involucra alteraciones en enzimas tales como la MTR, BHMT y CBS que degradan la homocisteína (16,32,38,46,59,74). Diferentes investigaciones muestran una relación entre la tHcy en el plasma y el bajo peso al nacer, preclamsia, pérdidas prematuras y recurrentes y DTN en los niños (4,45).…”

“…La variante termolábil (677T) de la MTHFR es conocida como el principal factor de riesgo para los DTN en algunas poblaciones, ya que reduce la actividad de la enzima y es asociada con niveles bajos de folato y de homocisteína elevados en plasma (7,16,23,28,32,33,65,66,77,78). En este caso la enzima se vuelve termolábil, causando una pérdida de su actividad con el incremento de la temperatura y esta modificación hace que pierda su cofactor FAD más rápidamente, teniendo una menor estabilidad y reduciendo a su vez, la capacidad de usar el folato para convertir la homocisteína a metionina y a Sadenosilmetionina necesaria para el mantenimiento de metilación de citosina en DNA y el control de la expresión génica (24,26,56,66,74,78). En individuos homocigotos con el genotipo TT, se observa una actividad enzimática del 30% relacionada con la pérdida de la función relacionada con la termolabilidad de la enzima, mientras que en individuos heterocigotos CT se observa un 60% en la actividad enzimática comparado con la actividad en los individuos W/T (37).…”

“…Numerosos estudios se han desarrollado en torno al papel del polimorfismo C677T de la MTHFR y el riesgo de presentar DTN y muchos de ellos han demostrado asociación del polimorfismo y la malformación. Diversas publicaciones han mostrado variaciones étnicas y regionales para las frecuencias alélicas y genotípicas de este polimorfismo (42,65,71,73,74,78,94), demostrando que el alelo 677T presenta frecuencias altas en la población italiana (43.8%), en los hispanos de California (41.7%), mexicanos (58,6%) y en general en poblaciones europeas (24-40%), estos datos son similares a los observados en esté estudio en población control (20%), con frecuencias que son significativamente aumentadas comparadas con las presentadas en Asia (4.1%), África (9.4%) y las Islas Británicas (11%) cuyas poblaciones muestran homocigosidad para el alelo T (48,75). Sin embargo los datos obtenidos para el genotipo TT en nuestra población control, no son similares a lo observado en otros estudios de casos y control de asociación del polimorfismo con enfermedad cardiovascular en la población colombiana sana (89).…”

“…Los resultados obtenidos en el presente trabajo, con respecto a la frecuencia observada para el polimorfismo C677T de 0.50 en los casos, es consistente con lo reportado en algunos estudios (7,13,75,77) y diferente con los presentado por otros autores (7,79,88). La distribución de las frecuencias de los alelos y genotipos según la mutación puntual C677T no corresponde con la documentada para la población colombiana (74). Atribuimos los resultados a que los resultados obtenidos no son representativos de la población general, dado que la mayoría de participantes en el estudio eran provenientes de Antioquía.…”

“…No se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las frecuencias alélicas y genotípicas de los casos y los controles, como tampoco asociación de riesgo para la malformación ante la presencia de la variante, similar a lo reportado (87). Aunque la mayoría de las mutaciones en el gen de la CBS son raras, se ha reportado que la inserción de 68 pb en el exón 8 del gen es común y se encuentra en estado heterocigoto aproximadamente en el 12% de la población general (74,87), en la población colombiana estudios previos han reportado una frecuencia de 0.026 y relacionan la existencia del polimorfismo con un efecto protector de hiperhomocisteinemia (41). El polimorfismo 844ins68 de la CBS, está asociado como factor de riesgo adicional en relación a los DTN en algunas poblaciones caucásicas (40), pero en otras poblaciones no se ha encontrado asociación de la enzima con los DTN (28,46,79,87,91).…”