NLRP3, un inflammasome sous contrôle

Abstract

> La réponse immunitaire innée protège l'organisme par la détection rapide des agents pathogènes et des lésions via des récepteurs spéciali-sés, dont NLRP3. Celui-ci assemble un inflammasome, un complexe cytosolique de signalisation qui active la caspase-1, contrôle la libération de cytokines et de facteurs inflammatoires produits dans le cytosol comme les interleukines 1 / . Les pathologies inflammatoires associées à NLRP3, dont la goutte, révèlent la nécessité d'un contrôle étroit de son activité. Cette revue présente les avancées sur la signalisation du priming (ou amorçage) du complexe puis de son activation avec une attention particulière sur le rôle des modifications post-traductionnelles de NLRP3. < cytokines et d'autres facteurs intracellulaires pro-inflammatoires dont l'IL-1 La mort par pyroptose de cellules infectées permet d'éliminer en parallèle les niches de réplication des pathogènes intracellulaires. La structure des inflammasomes dits non-canoniques, associés à la caspase-11, ou 4 et 5 chez l'homme, reste mal connue. Les inflammasomes canoniques, qui sont eux, associés à la caspase-1, sont assemblés par des récepteurs cytosoliques de la famille des NLR (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat) ou ALR (Aim2-like receptors). Ces récepteurs s'oligomérisent pour former une plateforme de nucléation pour des filaments formés par la protéine adaptatrice ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain, aussi appelé PYCARD, CARD5, TMS1, Q9ULZ3), dont la surface permet, à son tour, la nucléation de filaments de pro-caspase-1 [4]. Ces inflammasomes forment des specks (ou structures ponctiformes) d'une taille de l'ordre du micron, visibles en microscopie, et qui sont uniques pour une cellule. NLRP3 (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat [LRR] and pyrin-containing receptor 3, nommé également cryopyrin, CIAS1 [cold autoinflammatory syndrome 1 protein] ou NALP3 [NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3]) a été initialement décrit pour son association génétique avec des syndromes auto-inflammatoires héréditaires monogéniques dominants, nommés CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) ou cryopyrinopathies [5]. Depuis, NLRP3 a été impliqué dans de nombreuses pathologies multifactorielles à composante inflammatoire, dont l'arthrite goutteuse, l'athérosclérose, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non-alcoolique [6,7]. Il est également impliqué dans plusieurs maladies neurodégénéra-tives, dont la sclérose en plaques et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que dans les pathologies associées au vieillissement [6][7][8][9]. NLRP3 est aussi important au cours des infections par diffé-rents pathogènes. Il intervient en effet dans la reconnaissance de

NLRP3 inflammasome activation is associated with PM2.5‐induced cardiac functional and pathological injury in mice

“…11 According to the reports, activation of caspase-1 led to the maturation and secretion of IL-1β and IL-18, which were regarded as the main players in initiating inflammatory response via NLRP3 inflammasome activation signaling axis. 11,19,20,40 The result that PM 2.5 increased the protein expression of Cleaved IL-1β, the key downstream factor of NLRP3 inflammasome activation, further confirmed the view that PM 2.5 activated NLRP3 inflammasome in cardiac tissues. After all, stimulus signal converted pro-IL-1β into Cleaved IL-1β, which depended on the assembly and activation of NLRP3 inflammasome.…”

“…[16][17][18] Meanwhile, active caspase-1 converts the cytokines pro-IL-1β and pro-IL-18 into mature and biologically active IL-1β and IL-18, triggering the inflammation occurrence. 19,20 Thus, the assembly of NLRP3 inflammasome, the induction of Cleaved caspase-1 and Cleaved IL-1β are regarded as the important symbols of NLRP3 inflammasome activation. 11 To date, it has been demonstrated that active NLRP3 inflammasome is involved in the inflammatory response of respiratory system induced by particulate matter.…”

Inhibition des caspases

“…Ils activent des caspases inflammatoires pour induire la maturation des cytokines interleukine-1β (IL-1β) et IL-18, et initier la pyroptose, une forme de mort cellulaire régulée nécrotique (du grec pyros : feu ou fièvre ; ptosis : chute) [3]. Cinq capteurs-récepteurs capables d'assembler, chacun selon le type de signal reçu, un inflammasome canonique, ont été bien décrits : NLRP1 (NOD-like receptor (NLR) family, pyrin domain-containing protein 1), NLRP3 [14](➜) NLRC4 (NOD-, leucin-rich repeat-and CARD-containing 4), AIM2 (absent in melanoma 2), et la Pyrine. Lors de leur activation, ces récepteurs recrutent, par des interactions homotypiques PYD-PYD (domaine Pyrine) ou CARD-CARD, la protéine adaptatrice bipartite ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) qui contient un domaine PYD et un domaine CARD.…”

“…Parmi les 18 caspases identifiées à ce jour, seules les Caspases-17 et -18 sont absentes chez les mammifères placentaires. Le génome humain code douze caspases (Caspases-1 à -10, Caspase-12 et Caspase- 14), tandis que le génome murin en code dix (Caspase-1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 11, 12 et 14). Les gènes casp-4 et casp-5 humains proviennent d'une duplication du gène casp-11, leur orthologue chez la souris.…”

Effects of phosphorylation on the NLRP3 inflammasome

“…In addition to transcriptional priming, which has been meticulously reviewed 29,30,31 , posttranslational modifications of inflammasome components have emerged as key checkpoints in the highly-regulated processes of inflammasome activation. These broadly regulated mechanisms shape distinct biochemical responses and have been shown to alter NLRP3 protein-protein interactions, catalytic activity, sub-cellular localization, NLRP3 nucleation, and thus activation status and inflammatory signaling 32 .…”