Magnezijum ima značajnu fiziološku ulogu u humanom organizmu i neophodan je za mnoge procese, uključujući: transmembransko kretanje jona, aktivnost neurona, oslobađanje neurotransmitera, regulaciju adenilat ciklaze i vezivanje pojedinih hormona za receptore. U centralnom nervnom sistemu magnezijum blokira aktivnost NMDA receptora, a deficit magnezijuma dovodi do prekomerne aktivacije NMDA receptora, što za posledicu može imati oštećenja neurona i neurološke disfunkcije i u krajnjoj liniji, može se manifestovati razvojem velike depresije. Brojna pretklinička i klinička ispitivanja potvrđuju da magnezijum utiče na nekoliko sistema uključenih u razvoj depresije. Sa druge strane, oko 40% pacijenata pokazuje rezistenciju na tretman standardnim antidepresivima, kojima se pripisuju i brojni neprijatni neželjeni efekti. Iako je prvi pozitivan učinak magnezijuma kod pacijenata koji pate od agitirane depresije prikazan još 1921, nažalost, samo mali broj studija koje govore u prilog efikasnosti magnezijuma u tretmanu depresije je publikovan tokom proteklih decenija, uključujući jedno randomizovano kliničko ispitivanje koje je pokazalo podjednaku efikasnost magnezijuma i imipramina kod starijih depresivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa. Iako je neophodno sprovesti veći broj kliničkih ispitivanja i proširiti ovo polje istraživanja u cilju potvrđivanja njegove efikasnosti, usled svoje bezbednosti, magnezijum bi se potencijalno mogao uvesti kao dodatni tretman u lečenju depresije rezistentne na terapiju.