Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening

Rishton, Gilbert M.

doi:10.1016/s1359644602025722

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“…1B). Structures of hit compounds were examined using custom sub-structure search routines in SARNavigator 1.2 (Tripos, St. Louis, MO) to "filter" reactive and promiscuous inhibitors (23)(24)(25)(26), known mutagens and genotoxics (27,28), and molecules lacking good physicochemical hit/lead characteristics (23,26,29,30). The alert molecules were separated into a salvage set, generating a set of 2,023 compounds (1.5% of initial) that were assigned lead-like activities.…”

Section: H Nmr and Liquid Chromatography-msmentioning

confidence: 99%

Activation of Inhibitors by Sortase Triggers Irreversible Modification of the Active Site

Maresso

Kern

et al. 2007

Journal of Biological Chemistry

101

106

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Sortases anchor surface proteins to the cell wall of Gram-positive pathogens through recognition of specific motif sequences. Loss of sortase leads to large reductions in virulence, which identifies sortase as a target for the development of antibacterials. By screening 135,625 small molecules for inhibition, we report here that aryl (␤-amino)ethyl ketones inhibit sortase enzymes from staphylococci and bacilli. Inhibition of sortases occurs through an irreversible, covalent modification of their active site cysteine. Sortases specifically activate this class of molecules via ␤-elimination, generating a reactive olefin intermediate that covalently modifies the cysteine thiol. Analysis of the three-dimensional structure of Bacillus anthracis sortase B with and without inhibitor provides insights into the mechanism of inhibition and reveals binding pockets that can be exploited for drug discovery.The emergence of bacterial strains resistant to antibiotic therapy is a major public health threat (1). Of particular concern is Staphylococcus aureus, because this Gram-positive pathogen is the leading cause of infections in the bloodstream, lower respiratory tract, skin, and soft tissue in the United States (2). S. aureus strains exhibiting resistance against multiple antibiotics, such as methicillin-resistant S. aureus, are isolated in 30 -60% of community and Ͼ80% of hospital infections with this pathogen (3). Vancomycin or other glycopeptides are considered last-resort therapies for methicillin-resistant S. aureus; however, S. aureus strains with intermediate or full resistance to vancomycin can cause infections for which antimicrobial treatment may no longer be effective (4).Surface proteins of Gram-positive bacteria play important roles during pathogenesis (5). Sortases anchor these polypeptides to the bacterial cell wall envelope (6). For example, S. aureus sortase A recognizes proteins destined for the cell surface via an LPXTG motif in their C-terminal sorting signal (7). Following cleavage between the threonine and the glycine residues, an acyl-enzyme intermediate captures cleaved substrate at the active site thiol of sortase (8). Nucleophilic attack of the amino group of the peptidoglycan precursor lipid II (at the thioester intermediate resolves the acyl enzyme and forms an amide bond between the C-terminal threonine of surface protein and pentaglycine crossbridges (9). Lipid II-linked polypeptide is subsequently incorporated into the cell wall envelope of staphylococci (10). The final product of this pathway, protein linked to cell wall pentaglycine cross-bridges, is displayed on the bacterial surface and enables interactions between the pathogen and tissues of its host.Surface protein anchoring to the cell wall envelope is thought to be an essential strategy for bacterial survival during infection, because mutants lacking genes for one or more sortase enzymes are attenuated in virulence (11). Inhibition of sortases by small molecules may therefore function as a therapeutic strategy for bacterial infections. ...

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Section: H Nmr and Liquid Chromatography-msmentioning

confidence: 99%

Activation of Inhibitors by Sortase Triggers Irreversible Modification of the Active Site

Maresso

Kern

et al. 2007

Journal of Biological Chemistry

101

106

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“…7 Mais especificamente, as tendências de alterações no peso molecular, número de aceptores ou doadores de ligações de hidrogênios e clog P tornaram possível a definição das características líder-similar (Tabela 1), que são muito empregadas na geração de coleções dirigidas de compostos. 6,8 Outra tendência atual é o uso de bases de dados com caracterís-ticas fragmento-similar (fragment-like). 24 Os fragmentos moleculares destas bases exibem, geralmente, baixa afinidade pelo sítio de ligação da proteína alvo.…”

Section: Figura 1 Etapas Gerais Da Preparação Do Alvo Biológico Desunclassified

“…26,27 Além das propriedades físico-químicas, outros fatores podem ser levados em conta na construção de bases de dados, como a avaliação da reatividade química e da diversidade estrutural dos compostos através de descritores bi-(2D) ou tridimensionais (3D). 6,8,28,29 Nos casos em que se pretende avaliar as bases de dados contra diferentes alvos moleculares, a diversidade estrutural é considerada de extrema importância para aumentar as chances de identificação de novos ligantes. Já o desenvolvimento de bases de dados dirigidas, seja para um dado alvo molecular ou determinada classe de proteínas, envolve a seleção de coleções de compostos com base em estruturas moleculares ou propriedades físico-químicas privilegiadas, relacionadas às de ligantes com propriedades conhecidas.…”

Section: Figura 1 Etapas Gerais Da Preparação Do Alvo Biológico Desunclassified

“…Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empregado no estudo de grandes bases de dados de compostos, com o objetivo de identificar moléculas pequenas com elevado potencial de interagirem com proteínas alvo, para posterior avaliação bioquímica in vitro.…”

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Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Ferreira¹,

Oliva²,

Andricopulo³

2011

Quím. Nova

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Recebido em 16/1/11; aceito em 2/6/11; publicado na web em 26/7/11 INTEGRATING VIRTUAL AND HIGH-THROUGHPUT SCREENING: OPPORTUNITIES AND CHALLENGES IN DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT. High-throughput screening (HTS) and virtual screening (VS) are useful methods employed in drug discovery, allowing the identification of promising hits for lead optimization. The efficiency of these approaches depends on a number of factors, such as the organization of high quality databases of compounds and the parameterization of essential components of the screen process. This brief review presents the basic principles of the HTS and VS methods, as well as a perspective of the utility and integration of these drug design approaches, highlighting current opportunities and future challenges in medicinal chemistry.Keywords: high-throughput screening; virtual screening; drug design. INTRODUÇÃOA descoberta de novos fármacos é um grande desafio para a indústria farmacêutica moderna. Os altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento (P&D) contrastam com o número de novos medicamentos que têm chegado ao mercado nos últimos anos. 1 Este complexo panorama tem forçado a adoção de novas estratégias com o objetivo de aumentar a eficiência do processo de P&D, tendo como alicerces as inovações científicas, tecnológicas e empresariais.Considerando-se o expressivo número de alvos biológicos (proteínas alvo) promissores para o planejamento de fármacos, as técnicas de triagem biológica automatizada em alta escala (HTS -high throughput screening) e de triagem virtual (VS -virtual screening) têm ocupado papel de destaque entre as estratégias modernas exploradas na identificação de novas substâncias bioativas. Desde o seu surgimento, a HTS tem sido amplamente utilizada pela indústria farmacêutica, propiciando a avaliação de milhões de compostos contra proteínas alvo. Embora esta estratégia tenha despertado a esperança de uma revolução na descoberta de substâncias bioativas, em pouco tempo as suas limitações ficaram evidentes. 2 A ocorrência de um número elevado de falso-positivos, identificados inicialmente como hits (termo em inglês para designar um novo ligante ou composto bioativo) nos ensaios bioquímicos em alta escala pode ser destacada como um dos grandes problemas. 3 Os múltiplos modos de interação ou mecanismos de ação apresentados pelos diferentes hits selecionados podem também ser mencionados como outros importantes obstácu-los. 4 Além disso, o número possível de compostos com propriedades fármaco-similar (drug-like) 5 é várias ordens de magnitude maior do que o número de compostos que pode ser analisado nos processos de HTS. Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empre...

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“…10 The GDB-13 database was preprocessed so as to retain only fragmentlike scaffolds suitable for FBDD screening. The applied chemical criteria are as follows: (1) rule-of-three compliance, (2) nontoxicity/reactivity compliance, [11][12][13] and (3) noncommercial availability 14 (section 1 in the Supporting Information). In parallel, AurSCOPE GPS, 15 an extensive knowledge database containing quantitative biological activity data for the majority of therapeutic drug targets, was mined to assemble the reference set.…”

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confidence: 99%

Design of a High Fragment Efficiency Library by Molecular Graph Theory

Venhorst

Núñez

Kruse

2010

ACS Med. Chem. Lett.

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Molecular graph theory was used to design a unique and diverse, high-efficiency fragment screening collection. A data set retrieved from the annotated database AurSCOPE GPS was used as the reference set, and the GDB-13 database, a virtual library of enumerated organic molecules, was used as a source for the fragment selection. The data graph collection of Discngine as implemented in PipelinePilot was applied to perform the graph pharmacophore similarity matching between the reference and the GDB-13 data sets, leading to the ultimate fragment screening library. The relevance of this unique fragment collection was demonstrated by means of a virtual screening exercise using human trypsin as a test case. Several novel entities with high similarity to known trypsin inhibitors were identified in the in silico exercise. The application of this unique, high fragment efficiency collection to other protein targets in the framework of fragment-based drug discovery is warranted.

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Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening

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