Novel Solution Phase Strategy for the Synthesis of Chemical Libraries Containing Small Organic Molecules

Cheng, Soan; Comer, Daniel D.; Williams, John P.; Myers, Peter L.; Boger, Dale L.

doi:10.1021/ja9530681

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“…The Boger laboratory previously has reported a collection of such libraries (21) consisting of Ϸ66,000 compounds prepared by using solution phase technology with liquid-liquid acid-base extraction purification (32). Screening was conducted by using a recombinant, truncated form of the catalytic domain of BoNT/A, termed LC/A (1-425).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

An in vitro and in vivo disconnect uncovered through high-throughput identification of botulinum neurotoxin A antagonists

Eubanks

Hixon

Jin

et al. 2007

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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119

117

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Among the agents classified as “Category A” by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention, botulinum neurotoxin (BoNT) is the most toxic protein known, with microgram quantities of the protein causing severe morbidity and mortality by oral or i.v. routes. Given that this toxin easily could be used in a potential bioterrorist attack, countermeasures urgently are needed to counteract the pathophysiology of BoNT. At a molecular level, BoNT exerts its paralytic effects through intracellular cleavage of vesicle docking proteins and subsequent organism-wide autonomic dysfunction. In an effort to identify small molecules that would disrupt the interaction between the light-chain metalloprotease of BoNT serotype A and its cognate substrate, a multifaceted screening effort was undertaken. Through the combination of in vitro screening against an optimized variant of the light chain involving kinetic analysis, cellular protection assays, and in vivo mouse toxicity assays, molecules that prevent BoNT/A-induced intracellular substrate cleavage and extend the time to death of animals challenged with lethal toxin doses were identified. Significantly, the two most efficacious compounds in vivo showed less effective activity in cellular assays intended to mimic BoNT exposure; indeed, one of these compounds was cytotoxic at concentrations three orders of magnitude below its effective dose in animals. These two lead compounds have surprisingly simple molecular structures and are readily amenable to optimization efforts for improvements in their biological activity. The findings validate the use of high-throughput screening protocols to define previously unrecognized chemical scaffolds for the development of therapeutic agents to treat BoNT exposure.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

An in vitro and in vivo disconnect uncovered through high-throughput identification of botulinum neurotoxin A antagonists

Eubanks

Hixon

Jin

et al. 2007

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…Bei der Vereinfachung der Probenisolierung aus der Lösung konzentrierten wir uns auf eines der attraktivsten Verfahren: Isolierung und Reinigung durch Säure-Base-flüssig-flüssig-oder -fest-flüssig-Extraktionen, letztere mit Ionenaustauscherharzen. Die ursprünglich erzeugten Bibliotheken und die späteren Erweiterungen sind ausführlich beschrieben worden, darunter die Einführung von trägergebundenen Reagentien [57][58][59][60][61][62][63] und Aufarbeitungsreagentien, z. B. Abfangreagentien [165] und Ionenaustauscherharze, [57][58][59] einschließlich immobilisierter Abfangreagentien und Reagentien in Zusammenarbeit mit Caporale (CombiChem), [165] der Reinigung der Produkte durch Größenausschluss-Chromatographie [62,63] und der Herstellung von nicht über Amidbindungen verknüpften Bibliotheken.…”

Section: Hauptmerkmale Kombinatorischer Methoden In Der Flüssigphaseunclassified

“…Unabhängig von der Effizienz der Reaktionen wurden auf diese Weise Produkte mit > 95 % Reinheit erhalten. [57][58][59][60][61][62][63][64][65][66][67][68][69][70] Das Verfahren fand Anwendung bei der Parallelsynthese einzelner Verbindungen [62,68] (Bibliotheken mit 1000 Elementen), in Bibliotheken mittlerer Größe aus kleinen Gemischen (1000-10 000 Elemente, 10-50 Einzelkomponenten pro Gemisch), darunter PositionsanalyseBibliotheken und Deletionssynthese-Bibliotheken, [63][64][65] und beim kombinatorischen Aufbau großer Bibliotheken (25 000-1 000 000 Elemente, 10 000-28 000 Einzelkomponenten pro Gemisch). [65] Die Vorgehensweise kann an ein Format angepasst werden, sodass sie mit jeder Screeningmethode kompatibel ist.…”

Section: Introductionunclassified

Kombinatorische Flüssigphasensynthese von Bibliotheken: auf der Suche nach Modulatoren für Protein‐Protein‐ und Protein‐DNA‐Wechselwirkungen in der zellulären Signaltransduktion

2003

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Hochdurchsatzsynthese und ‐screening von Verbindungsbibliotheken haben große Erwartungen für die Wirkstoffsuche geweckt. Für die Herstellung solcher Bibliotheken an der Festphase und in Lösung sind leistungsfähige Methoden entwickelt worden. Die Synthesestrategie wird schon lange nicht mehr nach allgemeinen Erwägungen ausgewählt, sondern mit Blick auf die spezielle Fragestellung. In diesem Aufsatz beschreiben wir Unterschiede zwischen den beiden Methoden, die bei der Entwicklung neuer Programme helfen sollen. Als Beispiel beschreiben wir unsere Versuche, mithilfe von Lösungstechniken Modulatoren für zelluläre Signale durch Beeinflussung von Protein‐Protein‐ oder Protein‐DNA‐Wechselwirkungen zu identifizieren. Das Vorurteil, niedermolekulare Substanzen seien für therapeutische Intervention an solchen Zielstrukturen ungeeignet, konnten wir beim Screening unserer Bibliotheken gegen eine repräsentative Auswahl extrazellulärer und intrazellulärer Targets widerlegen: Mithilfe zahlreicher Testmethoden identifizierten wir die ersten niedermolekularen Modulatoren für Protein‐Protein‐Wechselwirkungen und erarbeiteten ein allgemeines Verfahren für derartige Untersuchungen.

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“…The phase-traffickingreagent functionality that typically mediates inverse phase-switching is a polymer bound equivalent of a "leaving group" (PTR ϭ leaving group). Convenient features associated with the use of polymer-bound reactants include: (1) excess reactants A remain polymer-bound (21) and are only phaseswitched into solution phase during reaction with solution-phase reactants B; (2) the byproduct 22, formed by the release of A, remains polymer-bound and phase-isolated from desired products; (3) the desired products are formed in solution phase; (4) the polymer-bound byproduct 22 can usually be recycled to afford renewed polymer-supported reactants 21 for subsequent use.…”

Section: B Inverse Phase-switching Of Reactantsmentioning

confidence: 99%

Phase-trafficking reagents and phase-switching strategies for parallel synthesis

Flynn

1999

Med. Res. Rev.

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Novel Solution Phase Strategy for the Synthesis of Chemical Libraries Containing Small Organic Molecules

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An in vitro and in vivo disconnect uncovered through high-throughput identification of botulinum neurotoxin A antagonists

An in vitro and in vivo disconnect uncovered through high-throughput identification of botulinum neurotoxin A antagonists

Kombinatorische Flüssigphasensynthese von Bibliotheken: auf der Suche nach Modulatoren für Protein‐Protein‐ und Protein‐DNA‐Wechselwirkungen in der zellulären Signaltransduktion

Phase-trafficking reagents and phase-switching strategies for parallel synthesis

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