NSC126188, a piperazine alkyl derivative, induces apoptosis via upregulation of RhoB in HeLa cells

Abstract

We describe here a piperazine alkyl derivative, NSC126188, which induced apoptosis of HeLa cells by upregulating RhoB expression. NSC126188 caused multi-septation of fission yeast and hypersensitized a ∆rho3 mutant, which implicates the involvement of functional human homolog RhoB. The treatment of cells with NSC126188 induced apoptosis and a dramatic increase in RhoB expression. In addition, RhoB knockdown using siRNA rescued cells from apoptosis, indicating a crucial role of RhoB in NSC126188-induced apoptosis. In a reporter assay using luciferase and EGFP under control of the RhoB promoter, NSC126188 increased both luciferase activity and the expression of EGFP, implicating transcriptional activation of RhoB by NSC126188. Furthermore, NSC126188 demonstrated in vivo anti-tumor activity, inhibiting tumor growth by 66.8% in a nude mouse xenograft using PC-3 human prostate cancer cells. These results suggest that NSC126188 is a potential lead compound and that upregulation of RhoB is associated with NSC126188-induced apoptosis.

ATR/Chk1/Smurf1 pathway determines cell fate after DNA damage by controlling RhoB abundance

“…In contrast to RhoA and RhoC that are frequently overexpressed in various human tumours, RhoB levels decrease in various types of cancer including lung cancer, gastric cancer, ovary carcinoma and head and neck cancer [31][32][33][34][35] , suggesting that RhoB suppresses tumorigenesis. Consistently, overexpression of RhoB potently inhibits tumour growth in nude mice [36][37][38] , whereas RhoB knockout in mice leads to increased susceptibility to chemical-induced skin carcinogenesis 39 . Mechanistic studies show that lack of RhoB significantly attenuates DNA damage-induced apoptosis of transformed cells 40 , and RhoB overexpression induces apoptosis in diverse cancer cell lines [41][42][43][44][45][46] , indicating that RhoB may exerts its tumour suppressor role through promoting cell apoptosis.…”

Μηχανισμοί μεταγραφικής ρύθμισης των γονιδίων των μικρών Rho GTPασών RhoA και RhoB σε βλαστικά κύτταρα

“…Η ενεργοποίηση του μονοπατιού MEK/ERK απαιτείται για την πρόσδεση της Smad3 σε μία νέα, μη κλασική, θέση πρόσδεσης στον εγγύς υποκινητή της στοιχείο CCAAT παίζει επίσης ρόλο στη ρύθμιση της RhoB και από άλλους παράγοντες, όπως στην καταστολή της από την αποακετυλάση της ιστόνης 1 (HDAC1) και στην επαγωγή της από τoν ATF-2 και την p38 MAPK. Η p38 MAPK επιστρατεύει τους παράγοντες c-Jun και p300 στο CCAAT box και οδηγεί στην επαγωγή της έκφρασης της RhoB μετά από επίδραση με UV ακτινοβολία(83,87,94).Η RhoB επάγεται, ακόμα, από ένα σύνολο αντικαρκινικών φαρμάκων όπως το KR28, τους αναστολείς FTIs (farnesyltransferase inhibitors) και GGTIs (geranylgeranyltransferase inhibitors), τον παράγοντα NSC126188 και την TSA που αποτελεί αναστολέα της HDAC(95)(96)(97)(98)(99)(100)(101)(102). Το ίδιο συμβαίνει με φαρμακευτικούς παράγοντες όπως η N-methyl-N-nitrosourea (MNU), η σισπλατίνη, η υδροξυουρία, η δεξαμεθαζόνη και το γαλλικό οξύ(86,103).…”