O papel da quinase Aurora A na biologia das células iniciadoras de turmor pulmonares com mutação em <i>KRAS</i>

Abstract

2016 Ficha Catalográfica Elaborada pela Divisão de Biblioteca e Documentação do Conjunto das Químicas da USP.Scalab r ini, Luiza Co imb ra S2 8 1 p O papel da quinase Aurora A na biologia das células iniciadoras d e tumo r p ulmo nar es co m mutação em KRAS / Luiza Co imb ra Scalab r ini . --São P aulo , 201 6 . 110p. Dissertação (mestrado) -Instituto de Química da Universidade de São P aulo . Dep ar tamento d e B io q uímica.Or ientad o r : B assères, Daniela Sanchez 1. B io lo gia mo lecular 2. Câncer I. T . II. B assères, Daniela Sanchez , o r ientad o r. CDD Aos meus pais, sempre presentes,Maria Lúcia e Rogério. AGRADECIMENTOSA Deus, por me conduzir por todo o meu caminho e me dar forças para continuar nos momentos difíceis.À professora Dra. Daniela Bassères, que me recebeu tão bem em seu laboratório, assim como pelo incentivo na elaboração e desenvolvimento desse projeto, pelos ensinamentos e confiança diversas vezes depositada em mim.À Tatiana, pela colaboração na elaboração e desenvolvimento desse projeto, ademais aos diversos momentos de paciência e amizade dentro e fora do laboratório, como finais de semana divertidos e semanas de muito aprendizado. Aos amigos que Viçosa me presenteou, em especial a Isadora, Jamille e Larissa, que, mesmo de longe, fizeram parte dessa caminhada.À minha família e amigos de Belo Horizonte, que me recebem sempre com tanto carinho e sempre me apoiaram nas minhas jornadas longe de casa.Aos meus irmãos, Leo e Luana, pelo amor, carinho e amizade.Às minhas sobrinhas Mel e Alice, pela alegria que trouxe às nossa vidas.Por fim, mas não menos especiais, aos meus pais, Maria Lúcia e Rogério, pelo apoio incondicional para que eu siga em busca dos meus objetivos, por acreditarem em mim e serem meu exemplo de luta, família e amor. O cientista não é o homem que fornece as verdadeiras respostas; é quem faz as verdadeiras perguntas.Claude Lévi-Strauss Mutações ativadoras no gene KRAS são prevalentes em cancer de pulmão e a as vias de sinalização de RAS estão aumentadas em células iniciadoras de tumor (CITs), que são definidas como células autorrenováveis capazes de iniciar a formação tumoral, sustentar o crescimento tumoral e promover a disseminação tumoral. Entretanto, terapias direcionadas a RAS não foram efetivas até hoje e a identificação de alvos de KRAS que contribuam para o fenótipo oncogênico é necessária. Como a quinase Aurora A (AURKA) já foi implicada, tanto na oncogênese induzida por KRAS, quanto em promover a função das CITs, nós hipotetizamos que a inibição das vias de AURKA seria detrimental para a função de CITs pulmonares portadoras de KRAS oncogênica, desta forma diminuindo o comportamento maligno do câncer de pulmão. Para avaliar a função das CITs, nós usamos ensaios de crescimento de tumoresferas que permitem o crescimento seletivo de CITs in vitro. As linhagens pulmonares positivas para KRAS H358 e A549 formaram tumoresferas em cultura de baixa aderência e, quando comparadas às linhagens parentais, às células oriundas de tumoresferas apresentaram maior capacidade clon...

Explorando a quinase aurora A como alvo terapêutico em células iniciadoras de tumor pulmonares induzidas por>i< KRAS>/i<

“…Diversos outros trabalhos mostraram que a AURKA possui um importante papel na manutenção do fenótipo tronco tumoral de CITs de ovário, glioma, colorretais e de mama(Cammareri et al 2010;Chefetz et al 2011;Mannino et al 2014;Zheng et al 2014Zheng et al , 2016. Além disso, nós mostramos que a inibição de AURKA reduz o fenótipo tronco tumoral e clonogenicidade de CITs pulmonares(Scalabrini 2016).A vivo, pela regulação de CXCL5 (C-X-C motif chemokine ligand 5). O silenciamento de AURKA em células tumorais pulmonares leva à redução da expressão de CXCL5 e a suplementação com CXCL5 resgata a capacidade de migração e invasão dessas células(Wang et al 2021a).…”