Ocular changes in metastatic melanoma patients treated with MEK inhibitor cobimetinib and BRAF inhibitor vemurafenib

Abstract

BackgroundMitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitor cobimetinib and V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF) inhibitor vemurafenib have significantly improved the prognosis of BRAF-mutated metastatic melanoma. Some ocular symptoms and signs were recently recognized to follow this treatment. The study was aimed to investigate ocular toxicity in patients with metastatic melanoma treated with cobimetinib in combination with vemurafenib.Patients and methodsIn the prospective, observational study, patients with BRAF-mutated metastatic melanoma treated with cobimetinib in combination with vemurafenib at the Institute of Oncology Ljubljana were asked to participate. Ophthalmic examination was performed including measurement of visual acuity and intraocular pressure, slit lamp examination, funduscopy (CF), infrared-reflectance (IR) imaging and optical coherence tomography (OCT).ResultsFive out of 7 patients noticed changes in vision few days after starting the therapy with cobimetinib. In all patients, small circular lesions, described as MEKAR lesions, were documented in outer retinal layers demonstrated with OCT, IR, and CF. Changes were in the center and/or scattered over the retina almost symmetrical in both eyes in 6 patients, and asymmetrical in one patient, the latter presented also with unilateral anterior uveitis and cystoid macular edema.ConclusionsMultiple bilateral foveal and extrafoveal small retinal lesions in the outer retinal layers develop in patients treated with MEK inhibitor in combination with BRAF inhibitor. Ophthalmologists and oncologists need to be aware of this common, yet relatively benign and often transient ocular side effect to avoid needless intervention, including the discontinuance of a potentially life-prolonging therapy.

MEK-Inhibitor-assoziierte Retinopathie unter Binimetinib-Therapie bei kutanem malignem Melanom

“…Ab dem Alter von 60 Jahren kehrt sich das Verhältnis jedoch um, und die Inzidenz bei Männern steigt auf das 2‑Fache der Inzidenz bei Frauen an [ 8 ]. Beim Stellen der Diagnose sind bei etwa 2–5 % der Patienten bereits Metastasen vorhanden [ 3 ]. Häufig findet man Metastasen in der Leber, in der Haut, in der Lunge, im Skelett oder im Gehirn.…”

“…MEK- und BRAF-Hemmer sind neuere Gruppen von Medikamenten, die auf die Targetenzyme des MAPK/ERK-Signalwegs wirken. Diese Kombinationstherapie gehört aktuell zum Versorgungsstandard für das Stadium IIIC/IV des BRAF-mutierten Melanoms [ 3 ]. Gleichzeitig ist die Immuntherapie von der zytokinbasierten zur antikörpervermittelten Behandlung übergegangen.…”

“…Die Läsionen sind entweder solitäre oder multiple bilaterale seröse neurosensorische Netzhautablösungen. Fokale Läsionen sind v. a. in den äußeren Netzhautschichten bemerkbar [ 3 ]. Es ist denkbar, dass Schwankungen systemischer Zytokinspiegel im Rahmen der Tumorabwehr zu serösen Retinopathien beitragen.…”

“…Die Aderhautdicke ist bei MEKAR normal. In den OCT-Aufnahmen ist hyperreflektive SRF unter der Interdigitalzone (Sub-IR) bemerkbar [ 3 ]. Die extrafovealen Läsionen befinden sich meist um die Gefäßbögen.…”

“…Die Inzidenz des malignen Melanoms nimmt am schnellsten unter allen Krebsarten zu[3]. Aktuell erkranken in Deutschland jährlich rund 18.000 Personen an einem invasiven malignen Melanom, hiervon sind 51,5 % männlichen Geschlechts.…”