On the Host Side of the Hepatitis E Virus Life Cycle

Oechslin, Noémie; Moradpour, Darius; Gouttenoire, Jérôme

doi:10.3390/cells9051294

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“…ORF3 codes a small phosphoprotein (VP13) of 13 kDa and is phosphorylated at serine residue [ 16 , 18 ]. The ORF2 and ORF3 proteins are the results of subgenomic RNA translation [ 19 ].…”

Section: Molecular Biology Of the Hepatitis E Virusmentioning

confidence: 99%

“…Subgenomic RNA acts as a mRNA for the translation of ORF2 and ORF3 proteins. Translation of the capsid proteins and phosphoproteins occurs on the ribosomes of the host cell [ 1 , 19 , 23 , 24 ]. The next step is to assemble the virus and release the newly produced virions.…”

Section: Molecular Biology Of the Hepatitis E Virusmentioning

confidence: 99%

“…Virion particles become intracellular vesicles by the interaction of VP13 proteins with cell sorting host proteins. They are then released from the cell and can readily enter the bloodstream [ 11 , 19 , 20 , 21 , 25 ].…”

Section: Molecular Biology Of the Hepatitis E Virusmentioning

confidence: 99%

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Towards the Improved Accuracy of Hepatitis E Diagnosis in Vulnerable and Target Groups: A Global Perspective on the Current State of Knowledge and the Implications for Practice

et al. 2021

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The hepatitis E virus (HEV) is a positive single-stranded, icosahedral, quasi-enveloped RNA virus in the genus Orthohepevirus of the family Hepeviridae. Orthohepevirus A is the most numerous species of the genus Orthohepevirus and consists of eight different HEV genotypes that can cause infection in humans. HEV is a pathogen transmitted via the fecal–oral route, most commonly by consuming fecally contaminated water. A particular danger is the HEV-1 genotype, which poses a very high risk of vertical transmission from the mother to the fetus. Several outbreaks caused by this genotype have been reported, resulting in many premature births, abortions, and also neonatal and maternal deaths. Genotype 3 is more prevalent in Europe; however, due to the openness of the market, i.e., trade-in animals which represent a natural reservoir of HEV (such as pigs), there is a possibility of spreading HEV infections outside endemic areas. This problem is indeed global and requires increased hygiene measures in endemic areas, which entails special care for pregnant women in both endemic and non-endemic regions. As already highlighted, pregnant women could have significant health consequences due to the untimely diagnosis of HEV infection; hence, this is a population that should be targeted with a specific combination of testing approaches to ensure optimal specificity and sensitivity. Until we advance from predominantly supportive treatment in pregnancy and appraise the safety and efficacy of a HEV vaccine in this population, such screening approaches represent the mainstay of our public health endeavors.

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“…ORF3 codes a small phosphoprotein (VP13) of 13 kDa and is phosphorylated at serine residue [ 16 , 18 ]. The ORF2 and ORF3 proteins are the results of subgenomic RNA translation [ 19 ].…”

Section: Molecular Biology Of the Hepatitis E Virusmentioning

confidence: 99%

Section: Molecular Biology Of the Hepatitis E Virusmentioning

confidence: 99%

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Towards the Improved Accuracy of Hepatitis E Diagnosis in Vulnerable and Target Groups: A Global Perspective on the Current State of Knowledge and the Implications for Practice

et al. 2021

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“…HEV appears as a non-enveloped particle in the feces and as a quasi- enveloped particle in serum and cell culture supernatant [ 9 ]. The genome consists of a 5′-capped and 3′-polyadenylated positive-oriented single-stranded RNA, which contains three open reading frames (ORFs) [ 10 , 11 ].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The Translated Amino Acid Sequence of an Insertion in the Hepatitis E Virus Strain 47832c Genome, But Not the RNA Sequence, Is Essential for Efficient Cell Culture Replication

Scholz

Falkenhagen

Johne

2021

Viruses

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The hepatitis E virus (HEV) can cause hepatitis E in humans. Recently, the occurrence of HEV strains carrying insertions in their hypervariable genome region has been described in chronically infected patients. The insertions originate from human genes or from the HEV genome itself. Although their distinct functions are largely unknown, an involvement in efficient cell culture replication was shown for some strains. The HEV strain 47832c, originally isolated from a chronically infected transplant patient, carries a bipartite insertion composed of HEV genome duplications. Here, several mutants with deletions and substitutions of the insertion were generated and tested in cell culture. Complete deletion of the insertion abolished virus replication and even a single glycine to arginine substitution led to reduced cell culture growth. A mutant encoding a frameshift of the inserted sequence was not infectious, whereas a mutant carrying synonymous codons in this region replicated similar like the wild type. Substitution of the insertion with the S17 insertion from HEV strain Kernow C1-p6 did not result in viable virus, which might indicate strain- or cell type-specificity of the insertions. Generally, the translated amino acid sequence of the insertion, but not the RNA sequence, seems to be responsible for the observed effect.

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“…Upon exposure to bile-salts in the biliary duct, the quasi-envelope is removed and HEV is excreted as naked capsid virus. Image retrieved from [263].…”

Section: Figure 16 Endosomal Incorporation Of Hev Virionsmentioning

confidence: 99%

Endolysosomal effectors and their relevance for antiviral activity against the Hepatitis E virus

Glitscher¹

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Mit über 20 Millionen registrierter Fälle pro Jahr, repräsentiert das Hepatitis-E-Virus (HEV) die Hauptursache einer viralen Hepatitis weltweit. Hiermit ist es verantwortlich für jährlich über 22.000 verbundenen Todesfällen und stellt ein erhebliches Risiko insbesondere für Schwangere und immunsupprimierte Patienten dar, in denen eine Infektion häufig zu fulminanten Pathogenesen oder Chronifizierung führt. Trotz alledem sind derzeit nur zwei Behandlungsoptionen verfügbar: (i) Ribavirin und (ii) pegyliertes Interferon. Beide können schwere Nebenwirkungen induzieren, wobei Ribavirin zusätzlich zu einer Akquirierung von Medikamentenresistenz durch Mutation der viralen Polymerase führen kann. Deshalb sind neue Erkenntnisse in Bezug auf die Modulation der Wirtszelle durch HEV und Identifizierungen zentraler Wirtsfaktoren für die Freisetzung des Virus dringlich benötigt, um neue antivirale Wirkstoffe zu entwickeln. Eine virale Infektion führt in der Zelle primär zur Induktion des angeborenen Immunsystems. Dem folgt unter anderem die Produktion von Interferonen (IFNs) und weiters eine IFN-Antwort der Zelle selbst. Ein essenzielles Effektor Molekül von IFNγ, welches HEV nachweislich am effizientesten repressiert, ist die GTPase guanylate binding protein 1 (GBP1). In dieser Studie wurde beleuchtet, dass Letztere durch eine HEV-Infektion induziert wird. Ursächlich ist eine Induktion des proximalen GBP1 Promotors durch die Anwesenheit eines ISRE Promotorelements. In widersprüchlicher Weise folgt dieser Induktion eine Reduktion GBP1-spezifischer Transkripte. Trotz dessen, ist die Proteinmenge der GTPase durch Infektion signifikant erhöht, was durch eine HEV-bedingte Stabilisierung der Halbwertszeit erklärt werden konnte. Eine Abundanz an GBP1 wurde weiters durch dessen ektopische Expression charakterisiert, wobei ein besonderes Augenmerk auf antivirale Effekte gegen HEV gelegt wurde. In diesem Kontext reduziert GBP1 sowohl die intrazelluläre Menge des HEV Kapsidproteins als auch die Menge freigesetzter Virionen. Ursächlich hierfür ist die GBP1-induzierte Inkorporation von Virionen in Lysosomen, was schlussendlich deren Abbau nach sich zieht. Da GBP1 Teil der Dynamin Superfamilie ist, wurden zugrundeliegende Mechanismen, unter Verwendung ektopischer Expression von GBP1-Mutanten, diesbezüglich untersucht. Inkorporation der Mutation R48A führt zum Verlust der GTPase-Aktivität, was den Verlust der Dynaminfunktion bedeutet. Andererseits führt eine Inkorporation der Mutation S73A zum Verlust der Homodimerisierung, was die nachfolgende Farnesylierung und gekoppelte Membranassoziation reduziert. Hierbei behält GBP1-R48A Fähigkeiten zur Induktion lysosomalen Abbaus von HEV bei, GBP1-S73A jedoch nicht. Dies wiederum bedeutet, dass eine GBP1 Homodimerisierung notwendig für den antiviralen Mechanismus ist, was eine Adapterfunktion des Moleküls für lysosomale Inkorporation nahelegt. Die Relevanz von GBP1 während einer IFNγ-Antwort wurde deshalb mittels siRNA-basiertem Silencing untersucht. Ähnlich der ektopischen Expression von GBP1 induziert IFNγ die lysosomale Degradation von HEV, was eine dramatische Reduktion der freigesetzten Virionen nach sich zieht. In Abwesenheit von GBP1 jedoch, ist dieser Effekt signifikant geringer ausgeprägt, was zu einem Effizienzverlust von IFNγ in Bezug auf dessen antiviralen Effekt bedeutet. Dies führte schlussendlich zur Identifizierung von GBP1 als essenziellen Restriktionsfaktor gegen HEV, was seine Rolle in Abhängigkeit seiner Homodimerisierung via Induktion lysosomalen Abbaus erfüllt. Ein Phänotyp, der unter IFN-Behandlung deutlich wurde, ist die Akkumulation von Cholesterin in Lysosomen. Dieser ist, ähnlich der Induktion von GBP1, am stärksten im Falle von IFNγ ausgeprägt. Da dieses Lipid einen essenziellen Faktor für endosomale Reifung, Transport und Funktionalität darstellt, könnte es HEV direkt affektieren. Grund hierfür ist die zentrale Rolle von multivesikulären Körpern für die virale Freisetzung, welche Teil des endosomalen Systems sind. Deshalb wurden Cholesterinspiegel und verbundene transkriptionelle Fußabdrücke im Kontext einer HEV Infektion untersucht. Letztere führt in diesem Kontext zu einer deutlichen Änderung der Genexpression zentraler Faktoren innerhalb der Cholesterinhomöostase, was eine Reduktion intrazellulären Cholesterins nach sich zieht. Eine ähnliche Situation kann in HEV infizierten Patienten nachgewiesen werden, wobei eine Infektion zur Abnahme des Serumcholesterins führt. Dies wiederum legt nahe, dass reduzierte Cholesterinmengen begünstigend auf das Virus wirken. Dies überprüfend, wurden intrazelluläre Cholesterinmengen moduliert, wobei die Inhibition des respektiven Anabolismus durch Simvastatin eine verstärkte Freisetzung von Virionen bedingt. Erneut ist in chronisch HEV infizierten Patienten ein vergleichbares Bild nachweisbar, wobei Behandlung mit Statinen zu einer Erhöhung der viralen Titer im Serum führt. Dies unterstützt die aufgestellte These und warf die Frage auf, ob Statine im Kontext einer HEV Infektion kontraindiziert sind. ...

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On the Host Side of the Hepatitis E Virus Life Cycle

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Towards the Improved Accuracy of Hepatitis E Diagnosis in Vulnerable and Target Groups: A Global Perspective on the Current State of Knowledge and the Implications for Practice

Towards the Improved Accuracy of Hepatitis E Diagnosis in Vulnerable and Target Groups: A Global Perspective on the Current State of Knowledge and the Implications for Practice

The Translated Amino Acid Sequence of an Insertion in the Hepatitis E Virus Strain 47832c Genome, But Not the RNA Sequence, Is Essential for Efficient Cell Culture Replication

Endolysosomal effectors and their relevance for antiviral activity against the Hepatitis E virus

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