Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy

Abstract

Muscular dystrophy is a heterogeneous group of genetic disorders characterised by progressive muscle tissue degeneration. No effective treatment has been discovered for these diseases. Preclinical and clinical studies aimed at the development of new therapeutic approaches have been carried out, primarily in subjects affected with dystrophinopathies (Duchenne and Becker muscular dystrophy). In this review, we outline the current therapeutic approaches and past and ongoing clinical trials, highlighting both the advantages and limits of each one. The experimental designs of these trials were based on different rationales, including immunomodulation, readthrough strategies, exon skipping, gene therapy, and cell therapy. We also provide an overview of available outcome measures, focusing on their reliability in estimating meaningful clinical improvement in order to aid in the design of future trials. This perspective is extremely relevant to the field considering the recent development of novel therapeutic approaches that will result in an increasing number of clinical studies over the next few years.

Domain Wise Distribution of Mutations in Dystrophin Protein and Duchenne Muscular Dystrophy

“…DMD is an inherited X-linked muscular dystrophy generated due to the mutations in DMD gene, encoding Dystrophin protein. As discussed above, not only one specific mutation but rather combinatorial effects [25,[48][49][50][51][52]. But none of these approaches alone can cure the disease completely, majorly because in Dp malfunctioning or deficiency, not only DAPC mediated mechanical support gets destabilized but also a drastic change occurs in the flux of ion current through the ion channels in cell membrane [44].…”

Evolução do tempo e dos movimentos compensatórios durante a marcha e o subir e descer degraus em crianças com distrofia muscular de Duchenne

“…Até o momento não existe cura para a DMD. Entretanto, essa doença requer medidas antecipatórias e preventivas, bem como, o acompanhamento especializado neuromuscular, ortopédico, cardíaco, respiratório e de reabilitação para abordar os aspectos primários e secundários, a fim de contribuir com a história natural da doença, com a qualidade de vida e otimizar as habilidades funcionais de seus pacientes (Janssen et al, 2014;Govoni et al, 2013;Bushby et al, 2010;Bushby et al, 2009).…”

“…Entretanto, é necessário o monitoramento dos possíveis efeitos colaterais, tais como, hipertensão arterial, supressão adrenal/ imunológica, ganho de peso corpóreo, retardo no crescimento, desmineralização óssea e aumento do risco de fraturas e catarata (Govoni et al, 2013;Bushby et al, 2009). Estudos mostram que a corticoterapia prolonga a capacidade de deambular por, pelo menos, dois anos e também atrasa a insuficiência respiratória restritiva, a escoliose e, em menor escala, o envolvimento cardíaco (Zanoteli, 2014;Silva et al, 2012;Parreira et al, 2010).…”

“…Em estudos prévios verificamos que, de modo geral, quanto maior a fraqueza muscular da criança com DMD, maior é o número de movimentos compensatórios e, portanto, maior é o tempo (Martini et al, 2015;Martini et al, 2014 (Govoni et al, 2013;Yiu & Kornberg, 2008).…”

“…A estratégia de releitura do premature termination codon (PTC -Ataluren) seleciona moléculas capazes de promover a tradução do RNA mensageiro em casos específicos de mutação de ponto. O antisense oligonucleotide exon skipping é utilizado para redirecionar a leitura do gene a produzir proteína parcialmente funcionante em grupos específicos de mutações ou deleções e também a utilização de células-tronco Govoni et al, 2013).…”