OPA1 (dys)functions

Landes, Thomas; Leroy, Ingrid; Bertholet, Ambre M.; Diot, Alan; Khosrobakhsh, Farnoosh; Daloyau, Marlène; Davezac, Noélie; Miquel, Marie‐Christine; Courilleau, Delphine; Guillou, Emmanuelle; Olichon, Aurélien; Lenaers, Guy; Arnauné-Pelloquin, Laetitia; Emorine, Laurent J.; Bélenguer, Pascale

doi:10.1016/j.semcdb.2009.12.012

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“…Le nom Fzo vient du fait que les mitochondries des spermatozoïdes avaient l'apparence de tranches d'oignons désor-ganisées (fuzzy onions [13]). Les cellules de mammifères contiennent deux homologues de Fzo1 appelés mitofusines (MFN1 et MFN2 [14]), un homologue de Mgm1 appelé OPA1 [15,16], mais aucun homologue de Ugo1. La délétion des gènes codant les protéines fusogènes entraîne, chez la levure et les mammifères, la fragmentation des mitochondries par inhibition de leur fusion [4].…”

Section: Les Acteurs Et La Mécanistiqueunclassified

“…On pense actuellement que les protéines Fzo1/MFN s'associent en trans pour induire l'accolement puis la fusion, GTP-dépendante, des membranes externes, et que la fusion des membranes internes est ensuite prise en charge par la dynamine Mgm1/OPA1 ( Figure 3C) [4]. Chez la levure, la dimérisation en trans de Mgm1 est nécessaire pour l'accolement et la fusion des deux membranes internes, mais chez les mammifères, la présence d'OPA1 n'est requise que sur une seule des deux mitochondries [16]. Ugo1, protéine intégrale de la membrane externe, interagit avec Fzo1 et Mgm1 et pourrait ainsi coupler la dynamique des deux membranes.…”

Section: Les Acteurs Et La Mécanistiqueunclassified

“…Chez les mammifères, MFN2 est phosphorylée par la protéine kinase A (PKA), interagit avec une ubiquitine ligase (MITOL/ MARCH5) et son niveau est augmenté par des inhibiteurs du protéasome [10]. L'activité, l'association membranaire et les fonctions de Mgm1/OPA1 sont modulées par l'existence de nombreuses isoformes de la dynamine [16]. Chez l'homme, un épissage alternatif du gène OPA1 génère huit ARN messagers codant pour des isoformes protéiques impliquées soit dans la dynamique mitochondriale, soit dans l'apoptose [16].…”

Section: Régulation De La Fusion/fission Des Mitochondriesunclassified

“…L'activité, l'association membranaire et les fonctions de Mgm1/OPA1 sont modulées par l'existence de nombreuses isoformes de la dynamine [16]. Chez l'homme, un épissage alternatif du gène OPA1 génère huit ARN messagers codant pour des isoformes protéiques impliquées soit dans la dynamique mitochondriale, soit dans l'apoptose [16]. Une protéolyse sélective et contrôlée de la région amino-terminale de Mgm1/OPA1 ou de leur orthologue Msp1 chez S. pombe génère des isoformes longues et courtes, toutes deux nécessaires à la fonction de la dynamine [16,26,27].…”

Section: Régulation De La Fusion/fission Des Mitochondriesunclassified

“…Chez l'homme, un épissage alternatif du gène OPA1 génère huit ARN messagers codant pour des isoformes protéiques impliquées soit dans la dynamique mitochondriale, soit dans l'apoptose [16]. Une protéolyse sélective et contrôlée de la région amino-terminale de Mgm1/OPA1 ou de leur orthologue Msp1 chez S. pombe génère des isoformes longues et courtes, toutes deux nécessaires à la fonction de la dynamine [16,26,27]. Chez la levure, cette protéolyse est régulée par les niveaux d'ATP mitochondrial [26], chez les mammifères, elle dépend des niveaux d'ATP et est induite lors d'une dissipation du Δ m ou en situation d'apoptose [28,29].…”

Section: Régulation De La Fusion/fission Des Mitochondriesunclassified

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Dynamique et morphologie mitochondriales

et al. 2010

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Les mitochondries, des organites de morphologie longtemps méconnueLes mitochondries ont été identifiées il y a plus de cent ans par microscopie photonique, mais on a longtemps ignoré leur véritable morphologie et leur nature dynamique. Le nom qui leur a alors été attribué, dérivé du grec mitos (fil) et chondros (grain), reflétait l'hétérogénéité de leur morphologie. La microscopie électronique révéla ensuite qu'elles sont entourées de deux membranes (externe et interne) et possèdent un troisième système membranaire : les crêtes de la membrane interne [1]. Ces clichés de microscopie électronique, dévoilant des structures punctiformes qui ressemblaient, en taille et en morphologie, à leurs ancêtres les bactéries, conduisent une partie de la communauté scientifique à considérer les mitochondries comme de petites entités indépendantes. Ce concept pose des questions fondamentales en termes de génétique mitochondriale. Les génomes mitochondriaux coexistent-ils dans un seul compartiment ou sont-ils isolés dans des centaines de mitochondries indépendantes ? Les mitochondries peuvent-elles réaliser des échanges moléculaires leur permettant de se complémenter ? La redécouverte et la caractérisation de la morphologie et de la dynamique mitochondriales permettront de répondre à ces interrogations. Le développement de nouvelles techniques de microscopie (microscopie électronique à tomographie, microscopie confocale) vers la fin du XX e siècle révéla à nouveau que les mitochondries peuvent adopter une structure punctiforme ou tubulaire. Dans les années 1990, des cribles génétiques menés chez la levure Saccharomyces cerevisiae ont conduit à l'isolement de mutants dont la morphologie des mitochondries était altérée et à l'identification des premières protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale [2]. S. cerevisiae présente un réseau mitochondrial filamenteux qui résulte d'un équilibre dynamique entre deux forces antagonistes de fission et de fusion ( Figure 1A, B). Dans des conditions normales, l'équilibre fusion/ > Les mitochondries sont des organites dynamiques qui se déplacent, se divisent et fusionnent continuellement. L'équilibre fusion-fission détermine si elles forment, dans la cellule, des filaments interconnectés ou apparaissent comme une collection de structures ponctiformes indé-pendantes. Les machineries de fusion et fission sont conservées des levures aux mammifères et comprennent trois GTPases de la famille des dynamines : Dnm1/DRP1 (nomenclature levure/ homme pour dynamin-related protein), impliquée dans la fission, et Fzo1/MFN (mitofusine) et Mgm1/OPA1 (optic atrophy 1), requises pour la fusion. Alors que l'identification et la caractérisation des acteurs de la dynamique mitochondriale, de leur mécanisme d'action, de leurs fonctions et de leur régulation continuent à être l'objet de nombreuses recherches, la pertinence de ce processus est attestée par son rôle dans le fonctionnement mitochondrial, la survie cellulaire, le développement embryonnaire et son implication dans des maladies neurologiques. <

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Dynamique et morphologie mitochondriales

et al. 2010

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Mitochondrial Dynamics: Mechanisms and Pathologies

Lee

Yoon

2012

Encyclopedia of Life Sciences

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Mitochondrial dynamics, a cellular process describing continuous change of shape and location of mitochondria, has drawn much attention recently due to its involvement in cell injury and human pathologies. Mitochondrial fission and fusion are the major processes that alter mitochondrial morphology. Molecular machineries for mitochondrial fission and fusion include proteins of dynamin family large GTPases that remodel biological membranes. Mutations in these proteins cause hereditary diseases or death in human, indicating that mitochondrial fission and fusion are important cellular processes. Identification of additional factors participating in mitochondrial fission and fusion still continues. Recent studies demonstrate that mitochondrial fission/fusion process is under tight regulation through cellular signalling networks and functional states of mitochondria. This information suggests that cellular cues both extrinsic and intrinsic to mitochondria regulate mitochondrial fission and fusion, indicating an important role of mitochondrial fission and fusion in controlling mitochondrial functionality. Many additional pathologies are associated with aberrant mitochondrial fission and fusion, and defining the form–function relationship of mitochondria will be the key for understanding disease aetiology and therapeutic application. Key Concepts: Mitochondria take a variety of shapes depending on cell types and activities. Fission and fusion of mitochondria are the main processes changing their morphology. Dynamin‐related proteins (DRPs) remodel mitochondrial membranes for fission and fusion. Additional proteins and factors including signal‐induced protein modifications participate in mitochondrial fission and fusion. Mutations in genes in mitochondrial fission and fusion are detrimental to human health. Many diseases such as neurodegeneration, metabolic diseases, ischemia‐reperfusion injury, heart diseases, and aging are directly and indirectly associated with dysregulation of mitochondrial fission and fusion.

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Loss of functional OPA 1 unbalances redox state: implications in dominant optic atrophy pathogenesis

Millet

Bertholet

Daloyau

et al. 2016

Ann Clin Transl Neurol

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Objective OPA1 mutations cause protein haploinsufficiency leading to dominant optic atrophy (DOA), an incurable retinopathy with variable severity. Up to 20% of patients also develop extraocular neurological complications. The mechanisms that cause this optic atrophy or its syndromic forms are still unknown. After identifying oxidative stress in a mouse model of the pathology, we sought to determine the consequences of OPA1 dysfunction on redox homeostasis.MethodsMitochondrial respiration, reactive oxygen species levels, antioxidant defenses, and cell death were characterized by biochemical and in situ approaches in both in vitro and in vivo models of OPA1 haploinsufficiency.ResultsA decrease in aconitase activity suggesting an increase in reactive oxygene species and an induction of antioxidant defenses was observed in cortices of a murine model as well as in OPA1 downregulated cortical neurons. This increase is associated with a decline in mitochondrial respiration in vitro. Upon exogenous oxidative stress, OPA1‐depleted neurons did not further exhibit upregulated antioxidant defenses but were more sensitive to cell death. Finally, low levels of antioxidant enzymes were found in fibroblasts from patients supporting their role as modifier factors.InterpretationOur study suggests that the pro‐oxidative state induced by OPA1 loss may contribute to DOA pathogenesis and that differences in antioxidant defenses can explain the variability in expressivity. Furthermore, antioxidants may be used as therapy as they could prevent or delay DOA symptoms in patients.

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OPA1 (dys)functions

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Dynamique et morphologie mitochondriales

Dynamique et morphologie mitochondriales

Mitochondrial Dynamics: Mechanisms and Pathologies

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