Optimierte Bindungsdauer am Zielenzym: Typ‐I‐Inhibitoren der p38α‐MAP‐Kinase mit verbesserter Bindungskinetik durch direkte Interaktion mit der R‐Spine

Abstract

Vorkurzem wurde mit Skepinone-L ein p38a-MAP-Kinase-Inhibitor mit hoher Potenz und ausgezeichneter Selektivitäti nvitro und in vivo beschrieben. Der Bindemodus dieser Substanzklasse entspricht allerdings dem eines ATPkompetitiven Typ-I-Inhibitors mit kurzer Verweildauer am Enzym. Nun wurde Skepinone-L zu den ersten Typ-I 1 = 2 -Inhibitoren der p38a-MAP-Kinase weiterentwickelt. Typ-I 1 = 2 -Inhibitoren stçren den Aufbau der R-Spine,i nduzieren einen Glycin-Flip und besetzen beide hydrophobe Bindetaschen, die hydrophobe Region Iu nd II. Dieses Konzept führte zu Inhibitoren mit verlängerter Verweildauer am Enzym, die sowohl die aktive als auch die inaktive Kinase binden. Des Weiteren kennzeichnet sie eine herausragende Selektivitätg egenüber anderen Kinasen sowie eine ausgezeichnete Wirkung am isolierten Enzym. Darüber hinaus reicht ihre Hemmwirkung in einem humanen Vollblut-Assayb is tief in den nanomolaren Bereich. Dieser neue Bindemodus konnte rçntgenkristallographischbelegt werden.