Optochemische Genetik

Fehrentz, Timm; Schönberger, Matthias; Trauner, Dirk

doi:10.1002/ange.201103236

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“…[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14] The alternative is the use of photoresponsive small molecules that play an intimate role in biochemical processes, as either cofactors or inhibitors. Applying this control strategy to macromolecules such as oligonucleotides and proteins is challenging because their large size and complexity makes it difficult to target a particular area on the macromolecules for modification, although several impressive examples have been reported.…”

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Turning “On” and “Off” a Pyridoxal 5′‐Phosphate Mimic Using Light

2012

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The use of light to reversibly change the structure of biologically relevant molecules and turn "on" and "off" important biochemical functions "on-command" offers the biomedical end-user a non-invasive, rapid, reversible, spatial and temporal tool for research and therapy. Applying this control strategy to macromolecules such as oligonucleotides and proteins is challenging because their large size and complexity makes it difficult to target a particular area on the macromolecules for modification, although several impressive examples have been reported. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14] The alternative is the use of photoresponsive small molecules that play an intimate role in biochemical processes, as either cofactors or inhibitors. Not only would these molecular systems be easier to photoactivate and deactivate than their enzyme partners, they would also provide a more "universal" method to regulate biological function because the same cofactor can be involved in more than one operation.We have recently described how two different colors of light can be used to convert a small molecule between two isomeric forms differing by an order of magnitude in their ability to act as an inhibitor for human carbonic anhydrase. [15] While regulating inhibitors is appealing, [16][17][18] applying the same strategy to enzyme cofactors would provide control over a more diverse set of biochemical systems. Cofactors have all the earmarks of a suitable photoresponsive target. They tend to be small in size, structurally simple and easy to modify and study, while still allowing for ultimate control over the enzyme activity. Here, we take a first logical step by using a well-known enzyme cofactor as the inspiration in our design of a proof-of-concept demonstration. We show how our biomimetic system acts as a photoswitchable catalyst for a biochemical reaction. [19] The biologically active form of vitamin B 6 , pyridoxal 5'phosphate (PLP), is a versatile enzyme cofactor responsible for amino acid metabolism in all organisms from bacteria to humans. [20] Its participation in a diverse range of enzymatic reactions including transamination, racemization, decarboxylation, and numerous elimination and replacement processes makes it unrivalled. [21] It is a particularly inspiring cofactor for our proof-of-concept design because it can catalyze many processes without the presence of an enzyme. [22,23] It is also the role-model target of the studies described in this report.The structural features responsible for the action of PLP are the aldehyde and pyridinium functional groups, which are electronically connected to each other through bonds (Scheme 1). This intimate connectivity allows any molecule attached to the aldehyde to "sense" the electron withdrawing nature of the positively charged heterocycle. An example of this is the aldimine generated when an amino acid condenses with PLP (Scheme 1) and it is this Schiff base that is responsible for the enormous range of reactions the cofactor catalyzes. [24] The pyridinium group...

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Turning “On” and “Off” a Pyridoxal 5′‐Phosphate Mimic Using Light

2012

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“…Dieses Motiv ist für die Wechselwirkung mit der PDZ-Domäne von a-1-Syntrophin notwendig. [316] Pingoud et al stellten photoschaltbare [313] Die Inhibierung der Wechselwirkung zwischen der NO-Synthase und Synthropin durch cis-21 ermçglichte, durch eine Verminderung der NO-Abgabe der Skelettmuskelzellen, eine lichtkontrollierte Muskelfaserkontraktion, was auch eindrucksvoll in vivo gezeigt werden konnte.…”

Section: Photoschaltbare Peptide Und Proteineunclassified

“…[316,343] [344][345][346] Die Grundidee zur Optogenetik wurde von mehreren Forschern verfolgt, und mehrere Ansätze zur Lçsung des Problems wurden entwickelt. Dies steht im Gegensatz zu den in den Abschnitten 2 und 3 beschriebenen Methoden, für die chemische Synthese notwendig ist.…”

Section: Optogenetikunclassified

“…lichtschaltbare Liganden an genetisch modifizierte Ionenkanäle angebracht, um eine optische Kontrolle zu erhalten -gut beschrieben in aktuellen Übersichtsartikeln [316,343] [364] Sie "transplantierten" die Photorezeptorkaskade aus den Augen von Drosophila in Wirbeltierneurone. Bei den ersten Versuchen wurden 10 verschiedene Gene transferiert, während man später das zur Stimulierung von Zellen notwendige Set auf die Coexpression von Arrestin, Rhodopsin und der zugehçrigen a-Untereinheit des heterotrimeren Gq-Proteins ("chARGe") einschränken konnte.…”

Section: Angewandte Aufsätzeunclassified

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Lichtgesteuerte Werkzeuge

Brieke

Rohrbach

Gottschalk³

et al. 2012

Angewandte Chemie

249

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Die zeitliche und räumliche Kontrolle über chemische und biologische Prozesse spielt eine Schlüsselrolle im Leben, wo das Ganze oft viel mehr ist als die Summe seiner Einzelteile. Trivialerweise bilden die Moleküle einer Zelle noch lange kein lebendiges System aus, wenn sie lediglich willkürlich angeordnet werden. Wenn wir diese Zusammenhänge und die Probleme, die durch Fehlfunktionen entstehen, verstehen wollen, benötigen wir Werkzeuge, mit denen wir komplexe Experimente für diese Fragestellungen entwickeln können. Externe Triggersignale, mit denen wir präzise bestimmen können, wo, wann und in welchem Ausmaß ein Prozess gestartet oder gestoppt wird, sind dafür äußerst wertvoll. Licht ist solch ein ideales Triggersignal: Es ist hoch selektiv und bei richtiger Anwendung unschädlich. Es kann mit gut etablierten Techniken erzeugt und manipuliert werden, und viele Ansätze existieren, um Licht in lebenden Systemen anzuwenden – von Zellen bis zu höheren Organismen. Dieser Aufsatz wird sich mit den aktuellen Entwicklungen der letzten sechs Jahre befassen und die zugrundeliegenden Technologien sowie ihre Anwendungen diskutieren.

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“…The high binding affinities and relatively long-lived photoswitched conformations of these peptides suggest that they can serve as useful probes and modulators of protein RNA interactions both in vitro and in vivo as part of a rapidly expanding toolbox of photocontrollable peptides. [22,45,46] Experimental Section Peptide synthesis: All Rev peptides were synthesised by using standard Fmoc protocols and were purified by reversed-phase C18 HPLC. FAM-labelled peptides were synthesised before cleavage, as explained earlier [19] and purified according to the same methodology.…”

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