Os inibidores de tirosino quinase de segunda geração

Abstract

O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer. A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais freqüência em fases mais avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações no sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino quinase têm sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de desenvolvimento de resistência ao tratamento. O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda geração de tirosino quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são intolerantes ao imatinibe. Rev. bras. hematol.

Inibidores de tirosino quinase na leucemia mieloide crônica

“…9,22 Entretanto, o dasatinibe, diferentemente do imatinibe, inibe as formas ativas e inativas da molécula BCR-ABL. 17,23 Estudos in vitro e in vivo demonstram que o dasatinibe é ativo contra todas as mutações da oncoproteína BCR-ABL resistentes ao imatinibe, com exceção da T315I. 17 Esta droga está indicada para o tratamento de adultos com LMC em fase crônica, acelerada ou blástica, que apresentaram resistência ou intolerância à terapêutica prévia, incluindo o imatinibe, ou que apresentaram ainda a proliferação de células do tipo selvagem Bcr/Abl.…”

“…17,23 Estudos in vitro e in vivo demonstram que o dasatinibe é ativo contra todas as mutações da oncoproteína BCR-ABL resistentes ao imatinibe, com exceção da T315I. 17 Esta droga está indicada para o tratamento de adultos com LMC em fase crônica, acelerada ou blástica, que apresentaram resistência ou intolerância à terapêutica prévia, incluindo o imatinibe, ou que apresentaram ainda a proliferação de células do tipo selvagem Bcr/Abl. 9 Estudos sugerem que o dasatinibe está associado com alto nível de eficácia e durabilidade em pacientes em fase crônica e acelerada.…”

“…9 Estudos sugerem que o dasatinibe está associado com alto nível de eficácia e durabilidade em pacientes em fase crônica e acelerada. 9,17 O dasatinibe é indicado também no tratamento de doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para o Ph + e com LMC linfoblástica, com resistência ou intolerância à terapêutica prévia. 9 A habilidade do dasatinibe em inibir efetivamente a proliferação de células mutantes resistentes ao imatinibe sugere que este composto tem significante potencial terapêutico na LMC.…”

“…13 As novas drogas fazem parte de uma segunda geração de inibidores de tirosino quinase BcrAbl e algumas já são utilizadas como terapêutica da LMC, particularmente em pacientes que estão em estágios avança-dos da doença. 14,15,16,17 A ação dessas drogas pode ser resumida de acordo com a inibição competitiva ou não ao ATP. Os inibidores competitivos ATP podem ser divididos em duas subclasses, inibidores Src-Abl e compostos baseados em 2-fenil-aminopirimidina.…”

“…19 O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a LMC por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase crônica da doença; entretanto, alguns pacientes ainda em fase crônica e uma maior proporção em fases mais avançadas da LMC apresentam resistência ou intolerância ao imatinibe. 16,17,20,21 A resistência ao imatinibe pode ser desenvolvida por vários mecanismos moleculares, como a superexpressão de BCR-ABL, mutações no sítio de ligação BCR-ABL, entre outras; entretanto, os pontos de mutação no BCR-ABL constituem a ocorrência mais comum para a resistência a esta droga. 8,16 A utilização do imatinibe com outras drogas tem sido descrita no sentido de ultrapassar esta dificuldade, porém os resultados descritos na literatura ainda são poucos.…”