Oxidative stress and hypoxia in normal and leukemic stem cells

Abstract

The main hematopoietic stem cell (HSC) functions, self-renewal and differentiation, are finely regulated by both intrinsic mechanisms such as transcriptional and epigenetic regulators and extrinsic signals originating in the bone marrow microenvironment (HSC niche) or in the body (humoral mediators). The interaction between regulatory signals and cellular metabolism is an emerging area. Several metabolic pathways function differently in HSCs compared with progenitors and differentiated cells. Hypoxia, acting through hypoxia-inducing factors, has emerged as a key regulator of stem cell biology and acts by maintaining HSC quiescence and a condition of metabolic dormancy based on anaerobic glycolytic energetic metabolism, with consequent low production reactive oxygen species (ROS) and high antioxidant defense. Hematopoietic cell differentiation is accompanied by changes in oxidative metabolism (decrease of anaerobic glycolysis and increase of oxidative phosphorylation) and increased levels of ROS. Leukemic stem cells, defined as the cells that initiate and maintain the leukemic process, show peculiar metabolic properties in that they are more dependent on oxidative respiration than on glycolysis and are more sensitive to oxidative stress than normal HSCs. Several mitochondrial abnormalities have been described in acute myeloid leukemia (AML) cells, explaining the shift to aerobic glycolysis observed in these cells and offering the unique opportunity for therapeutic metabolic targeting. Finally, frequent mutations of the mitochondrial isocitrate dehydrogenase-2 (IDH2) enzyme are observed in AML cells, in which the mutated enzyme acts as an oncogenic driver and can be targeted using specific inhibitors under clinical evaluation with promising results.

The distinct biological implications of Asxl1 mutation and its roles in leukemogenesis revealed by a knock-in mouse model

“…Hypoxia-related genes are considered critical for the survival of leukemia initiation cells [34, 43]. The enrichment in hematopoietic stem cell and multipotent progenitor gene sets further implies the supporting function of ASXL1 mutation in blood malignancies.…”

Oxidative stress in normal hematopoietic stem cells and leukemia

“…During HSCs differentiation to megakaryocyte erythrocyte progenitor (MEP), the intracellular ROS level is kept at a low level, which is essential for their differentiation . Differentiation of HSCs into mature cells increases ROS levels due to augmented metabolic activity, which stimulates their maturation (Table ).…”

Characteristics Changes in Pro-Oxidant-Antioxidant Status in Patients With Acute Leukemia During Chemotherapy

“…Гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК) володіють подвійними властивостями, а саме здатністю до самовідновлення і мультилінійного диференціювання з утворенням широкого спектру клітин крові, кожна з яких виконує в організмі власну функцію. Згідно з сучасними уявленнями, ГСК здатна підтримувати сталий склад за рахунок симетричного ділення з утворенням двох ГСК без ознак диференціювання або двох комітованих гемопоетичних клітин та асиметричного ділення з утворенням однієї ГСК та однієї комітованої гемопоетичної клітини [5,9,22,26]. На фізіологічні процеси функціонування ГСК впливають внутрішньоклітинні та зовнішньоклітинні фактори мікрооточення, які підтримують гіпоксичний стан енергетичного метаболізму за рахунок анаеробного гліколізу [6,14].…”

“…Наслідком низького енергетичного оксидативного метаболізму є низький рівень продукції ендогенних РФК, що забезпечує підтримку нормального відновного потенціалу та геномну стабільність ГСК. Більш диференційовані гемопоетичні клітини та попередники різноманітних гемопоетичних ліній диференціації мають вищий рівень генерації РФК, що відображає їх активний оксидативний енергетичний метаболізм [26]. Високий рівень продукції РФК потенціює проліферацію, диференціацію та визрівання ГСК [2,3,26].…”

“…У багатьох дослідженнях отримані прямі докази підвищеної продукції РФК на фоні гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ). Дослідження великої когорти пацієнтів із ГМЛ встановили підвищений рівень оксидативного метаболізму у бластних клітинах CD34 + CD38 + за рахунок гіперпродукції супероксиду [26]. Підвищена продукція супероксиду у бластних клітинах здійснюється не мітохондріями, а сімейством NADPHоксидаз за рахунок перенесення електронів від NADPH до молекулярного кисню [15,27].…”