p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase

Abstract

Cancer cells consume large quantities of glucose and primarily use glycolysis for ATP production, even in the presence of adequate oxygen 1,2. This metabolic signature (aerobic glycolysis or the Warburg effect) enables cancer cells to direct glucose to biosynthesis, supporting their rapid growth and proliferation 3,4. However, both causes of the Warburg effect and its connection to biosynthesis are not well understood. Here we show that the tumor suppressor p53, the most frequently mutated gene in human tumors, inhibits the pentose phosphate pathway (PPP) 5. Via the PPP, p53 suppresses glucose consumption, NADPH production, and biosynthesis. The p53 protein binds to glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the first and rate-limiting enzyme of the PPP, and prevents the formation of the active dimer. Tumor-associated p53 mutants lack the G6PD-inhibitory activity. Therefore, enhanced PPP glucose flux due to p53 inactivation may increase glucose consumption and direct glucose toward biosynthesis in tumor cells.

Protéger et sévir : p53, métabolisme et suppression tumorale

“…Réciproquement, des gènes suppresseurs de tumeurs diminuent la probabilité de la réorientation métabolique vers la glycolyse aérobie [14]. La perte d'une ou, plus encore, des deux copies de p53 provoque une diminution de la consommation d'oxygène, reflétant celle de la phosphorylation oxydative, et une augmentation de l'entrée de glucose et de la production de lactate [20,21]. Ces résultats indiquent 25,26 ne peut pas induire l'apoptose sous l'effet de différents stress directement génotoxiques, mais la déclenche dans d'autres situations (carence en sérum, hypoxie).…”

“…Cette évolution métabolique est observée dans certaines cellules tumorales et correspond à une interprétation de l'effet Warburg [16]. Enfin, l'inhibition de la glucose 6 phosphate déshydrogénase et de la voie des pentoses phosphates augmente la production de lactate mais diminue l'entrée de glucose et son utilisation anabolique [21], ce qui peut être considéré comme antagoniste de l'effet Warburg. Si ce tableau souligne la régulation du métabolisme énergétique par p53, la réciproque (non montrée ici) est tout aussi vraie [7,17,24,28].…”

“…Si ce tableau souligne la régulation du métabolisme énergétique par p53, la réciproque (non montrée ici) est tout aussi vraie [7,17,24,28]. [20,42] Basale (surtout) et induite [54] Version conditionnelle de p53 [24] Basale et induite [24,40] Basale et induite [32,41] Basale et induite [31] Voie des pentoses phosphates G6PD (glucose 6 phosphate déshydro-génase) Enzyme limitante de la voie des pentoses phosphates Interaction protéine/protéine inhibitrice Basale et induite [21] Figure 4. Fonctions conservatrices et destructrices de p53 dans la suppression tumorale.…”

“…L'effet des mutants oncogéniques de p53 sur la phosphorylation oxydative et la voie des pentoses phosphates reste à préciser (flèches noires). Plusieurs mutants de p53 n'inhibent pas la G6PD, ce qui suggère qu'ils ne répriment plus la voie des pentoses phosphates [21]. Certains mutants semblent stimuler de façon excessive la phosphorylation oxydative [13].…”

“…Notons que le p53 mutant de la figure est une synthèse cumulant les fonctions métaboliques de plusieurs mutants oncogéniques différents. L'un d'eux cependant, p53 R273H , stimule l'effet Warburg, la voie du mévalonate et n'inhibe pas la G6PD [21,49,50] Quelle est l'importance relative des différents aspects du contrôle du métabolisme par p53 pour la suppression tumorale ?…”