Papel da sirtuína 1 no fenótipo e função de células dendríticas no contexto do transplante em animais obesos

Abstract

Este projeto recebeu suporte finaceiro através da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP: N° de processo 2018/04326-1 e 2019/07820-0). Além disso houve apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior -Brasil (CAPES) -Código de Financiamento 001. RESUMOA Sirtuína 1 (SIRT1) pertence a classe 3 de histona desacetilase (HDAC3), a qual atua na diferenciação e ativação de células dendríticas (DCs). Portanto, ao modular fatores de transcrição, proteínas citoplasmáticas e componentes do metabolismo, SIRT1 pode controlar as funções das DCs e a polarização e ativação de linfócitos T.Nossa hipótese foi que a obesidade influenciaria a expressão de SIRT1 nas DCs, alterando seu fenótipo e função e, consequentemente, ativação das células T CD4+, o que exacerbaria a resposta inflamatória na obesidade. Observamos que as DCs derivadas da medula óssea, de órgãos linfoides secundários e do tecido adiposo visceral de animais obesos possuíam menor expressão de SIRT1. Além de BMDCs de animais obesos possuírem atividade de SIRT1 reduzida, quando comparado às BMDCs de animais magros. A ausência da expressão de SIRT1 nas DCs de animais obesos promoveu um impacto no metabolismo mitocondrial, sendo que a inibição de SIRT1 reduziu OXPHOS e aumentou o ECAR, contrastando com o tratamento com Resveratrol que promoveu um efeito oposto. A redução na SIRT1 aumentou a expressão de MHC-II, CD86 e CD40, aumentou da produção de IL-12p40 e diminuiu a produção de TGF-β, culminando com maior polarização de células T CD4+ para o subtipo Th1. O aumento na SIRT1 em DCs induziu uma polarização de linfócitos T para um perfil regulador (CD25+Foxp3+). Corroborando esses dados, animais seletivamente desprovidos de SIRT1 em DCs (SIRT1 ∆ ), submetidos ao modelo de obesidade induzida por dieta, tiveram maior resistência à insulina e menor tolerância à glicose. Estas alterações estavam correlacionadas com o aumento da quantidade de gordura visceral (VAT) dos animais SIRT1 ∆ e menor frequência de DCs do subtipo cDC1 e maior de cDC2. Ademais, a via de quinurenina estava reduzida em animais obesos, principalmente na ausência de SIRT1. Por fim, identificamos que SIRT1 regula positivamente a expressão de Ido1. Portanto, o presente trabalho identificou que SIRT1 controla o metabolismo e as funções de DC, via modulação da via da quinurenina e IDO1, fenótipos mais impactados na obesidade. O eixo SIRT1-IDO1 pode ser um novo alvo no tratamento da inflamação crônica presente na obesidade e de comorbidades associadas. Palavras chave: Sirtuína 1. Indoleamina 2,3 dioxigenase. Célula dendríticas.Obesidade.