Pharmacophore Modeling: Methods and Applications

Koes, David Ryan

doi:10.1007/7653_2015_46

Cited by 9 publications

(11 citation statements)

References 78 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…An alternative to docking based VS is target-based pharmacophore VS (84). This approach can quickly filter a database for potential binders to a specific bacterial target.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

“…It represents a simplification of the detailed energetic information used by docking methods and so its computational requirements are much lower. While multiple methods can be used to generate pharmacophores (84), we will present a method based on information from SILCS as described in section 3.2. The workflow for generation of a SILCS-based pharmacophore model (73, 74) is illustrated in Figure 2.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Computer-Aided Drug Design Methods

MacKerell

2016

Methods in Molecular Biology

436

237

View full text Add to dashboard Cite

Computational approaches are useful tools to interpret and guide experiments to expedite the antibiotic drug design process. Structure based drug design (SBDD) and ligand based drug design (LBDD) are the two general types of computer-aided drug design (CADD) approaches in existence. SBDD methods analyze macromolecular target 3-dimensional structural information, typically of proteins or RNA, to identify key sites and interactions that are important for their respective biological functions. Such information can then be utilized to design antibiotic drugs that can compete with essential interactions involving the target and thus interrupt the biological pathways essential for survival of the microorganism(s). LBDD methods focus on known antibiotic ligands for a target to establish a relationship between their physiochemical properties and antibiotic activities, referred to as a structure-activity relationship (SAR), information that can be used for optimization of known drugs or guide the design of new drugs with improved activity. In this chapter, standard CADD protocols for both SBDD and LBDD will be presented with a special focus on methodologies and targets routinely studied in our laboratory for antibiotic drug discoveries.

show abstract

“…An alternative to docking based VS is target-based pharmacophore VS (84). This approach can quickly filter a database for potential binders to a specific bacterial target.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Computer-Aided Drug Design Methods

MacKerell

2016

Methods in Molecular Biology

436

237

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Pharmacophore models are a spatial description of the chemical features required for a molecule to have optimal binding interactions with a given pocket on a biological target [2–5]. Structure-based pharmacophore models can be created from conformations of that protein pocket with or without bound ligands.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…Pharmacophore points can be defined through geometric rules based on the orientations of the residues in the binding sites or through information about ligand contacts with those residues. The contact information can come from bound ligands [6–10] or from the positions of fragment molecules in the binding sites [1,5,11–13]. A growing trend is to use more than one protein structure when creating pharmacophore models to represent the conformational flexibility inherent to each system.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Comparing pharmacophore models derived from crystallography and NMR ensembles

Ghanakota

Carlson

2017

J Comput Aided Mol Des

View full text Add to dashboard Cite

NMR and X-ray crystallography are the two most widely used methods for determining protein structures. Our previous study examining NMR versus X-Ray sources of protein conformations showed improved performance with NMR structures when used in our Multiple Protein Structures (MPS) method for receptor-based pharmacophores (Damm, Carlson, J Am Chem Soc 129:8225-8235, 2007). However, that work was based on a single test case, HIV-1 protease, because of the rich data available for that system. New data for more systems are available now, which calls for further examination of the effect of different sources of protein conformations. The MPS technique was applied to Growth factor receptor bound protein 2 (Grb2), Src SH2 homology domain (Src-SH2), FK506-binding protein 1A (FKBP12), and Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ). Pharmacophore models from both crystal and NMR ensembles were able to discriminate between high-affinity, low-affinity, and decoy molecules. As we found in our original study, NMR models showed optimal performance when all elements were used. The crystal models had more pharmacophore elements compared to their NMR counterparts. The crystal-based models exhibited optimum performance only when pharmacophore elements were dropped. This supports our assertion that the higher flexibility in NMR ensembles helps focus the models on the most essential interactions with the protein. Our studies suggest that the "extra" pharmacophore elements seen at the periphery in X-ray models arise as a result of decreased protein flexibility and make very little contribution to model performance.

show abstract

“…Просторове розміщення і типи цих властивостей (а це і є фармакофорна модель) визначаються використовуючи уже наявну інформацію щодо біологічної активності ряду сполук [3]. При цьому метод фармакофорного моделювання спирається на припущення, що саме ті стеричні та електронні властивості, які є спільними для активних молекул і водночас є відсутніми у неактивних, можуть брати участь у взаємодії активних сполук з відповідною біомішенню.…”

unclassified

Фармакофорне Моделювання Ряду 3,5-Дизаміщених Похідних (4-Метил/R-Феніл-3h-Тіазол-2-Іліден)-R1-Феніл/Циклогексил-Амінів Із Кардіопротекторною Активністю

Drapak¹

2019

ФЧ

View full text Add to dashboard Cite

Мета роботи. Фармакофорне моделювання для ряду 3,5-дизаміщених похідних (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів із встановленими кардіопротекторними властивостями. Матеріали і методи. Об’єктами дослідження були 3,5-дизаміщені похідні (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів із встановленою кардіопротекторною активністю. Фармакофорне моделювання проводили в програмному середовищі для обчислювальних хімічних досліджень Molecular Operating Environment (MOE) версії 2007.09. У даному дослідженні використовували силове поле MMFF94x, оптимізацію геометрії конформерів проводили методом стохастичного пошуку. Результати й обговорення. У процесі фармакофорного моделювання розроблено 8 моделей, які характеризуються різним складом та координатами фармакофорних центрів, а також точністю класифікації. У всіх моделях ключову роль відіграють наявні в активних молекулах акцептори водневого зв’язку та гідрофобні області. Створена фармакофорна модель містить дві пари фармакофорних центрів, які знаходяться на протилежних краях та однієї гідрофобної області розташованої біля центру фармакофора. Кожна з цих пар сформована з близько розташованих (відстані 2,85 та 3,79 Å відповідно) гідрофобного фармакофорного центру та проекції донора водневого зв’язку. Висновки. Проведене фармакофорне моделювання ряду 3,5-дизаміщених похідних (4-метил/R-феніл-3H-тіазол-2-іліден)-R1-феніл/циклогексил-амінів з дослідженими in vivo кардіопротекторними властивостями дало змогу виділити можливий фармакофор, що складається із трьох гідрофобних областей та двох проекцій акцепторів водневого зв’язку. Точність класифікації активних та неактивних сполук даною моделлю становить 0,73. На основі аналізу узгодженої з фармакофорною моделлю конформації сполуки з найбільшою кардіопротекторною активністю висунуто гіпотезу про участь ацетильної групи, іміно-групи та можливо дистального атома Нітрогену піперазинового фрагменту у взаємодії з амінокислотами – донорами Гідрогену біомішені. Подальші дослідження потрібні для ідентифікації біомішені, відповідальної за прояв кардіопротекторних властивостей. Одержана фармакофорна модель буде в подальшому використовуватись для in silico скринінгу молекулярних баз даних з метою ідентифікації віртуальних хітів та цілеспрямованого пошуку нових кардіопротекторів.

show abstract

Pharmacophore Modeling: Methods and Applications

Cited by 9 publications

References 78 publications

Computer-Aided Drug Design Methods

Computer-Aided Drug Design Methods

Comparing pharmacophore models derived from crystallography and NMR ensembles

Фармакофорне Моделювання Ряду 3,5-Дизаміщених Похідних (4-Метил/R-Феніл-3h-Тіазол-2-Іліден)-R1-Феніл/Циклогексил-Амінів Із Кардіопротекторною Активністю

Contact Info

Product

Resources

About