Phase-II-Studie des wasserlöslichen Nitrosoharnstoffes ACNU bei fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen

Abstract

46 Patienten mit fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen wurden im Rahmen einer Phase-II-Studie mit dem neuen Nitrosoharnstoff ACNU [l-(2-chloroethyl)-l-nitroso-3-(4-amino-2-methyl-5-pyrirnidi-nyl)methyl-3-nitrosourea] behandelt. Bei den 43 auswertbaren Patienten lag bei 86% eine Fernmetastasierung sowie bei 14% ein inoperabler Primärtumor bzw. ein Lokalrezidiv vor. 24 Patienten wiesen ein Kolon- und 19 ein Rektumkarzinom auf. Eine zytostatische Vorbehandlung lag bei 34 Patienten (79%) vor, 11 (26%) wurden mit einem Nitrosoharnstoff vorbehandelt. ACNU wurde alle 4-6 Wochen als einmalige intravenöse Push-Injektion von 100 mg/m2 gegeben. Über-wiegend wurden 2-3 Kurse durchgeführt. Von den 43 auswertbaren Patienten erreichten 1 Patient eine komplette und 3 Patienten eine Teilremission (CR+PR 9 %). Fünf Patienten erreichten eine minimale Regression (Tumorrückbildung um weniger als 50%) sowie 5 ein stationäres Tumorverhalten über mindestens 2 Monate. Die mediane Dauer (Zeit von Beginn der ACNU-Therapie bis zur Tumorprogression) der 14 Responder betrug 132 Tage. Die mediane Überlebenszeit war für Responder mit 9,8 Monaten signifikant länger als für Therapieversager mit 4,1 Monaten. Die dosislimitierende Toxizität war die protrahierte Knochenmarks-schädigung mit im Vordergrund stehender Thrombozytopenie. 22/42 Patienten (52%) wiesen Thrombozyten von unter 50000/mm3 auf. Der Nadir der Thrombozytopenie war am Tage 27. Leukozytopenien unter 2000/mm3 wurden bei 12/40 Patienten (30%) beobachtet. Einen Hb-Abfall mehr als 2 g/dl zeigten 30/42 Patienten (71%). Kurz dauernde Übelkeit oder Erbrechen über 1-2 Tage wurden in 59 % der Kurse gesehen. Weitere, eindeutig medikamentenbezogene Neben-wirkungen wurden nicht beobachtet. ACNU ist damit bei kolorektalen Karzinomen ähnlich wirksam wie BCNU und CCNU. Die Nebenwirkungen sind ebenfalls vergleichbar. ACNU weist überlegene physiko-chemische Eigenschaften in Form einer besseren Stabilität und Wasserlöslichkeit auf, was Vorteile bei der Lagerung hat und eine reizlose intravenöse Gabe erlaubt.

Carcinogenicity of 1-(4-Amino-2-Methylpyrimidine-5-yl)-Methyl-3-(2-Chloroethyl)-3-Nitrosoureahydrochloride and Three Related N-Nitroso Derivatives following Repeated Intravenous Administration to Male Wistar Rats

“…This activity, however, was not ob served in most clinical studies [3,18]. Moreover, their use is limited by their hematologic toxicity which be comes cumulative with repeated doses [3], To overcome the disadvantages of clinically used CNUs of the first generation [HECNU]); these drugs show some anti neoplastic activity against brain tumors, lymphomas, small cell lung cancer, melanoma and neoplasms of the gastrointestinal tract [3,8,9,15,20]. Further development is directed towards increased specificity and decreased systemic toxicity by linking the active nitrosoureido-group to suited carriers, such as hor mones or peptides [2,21], A further disadvantage of presently used CNUs is the possible induction of second malignancies, which was first described in animals [11,12,23] and later in man, too [10][11][12]17].…”