Pheno/genotypic correlations of neuronal ceroid lipofuscinoses

Abstract

The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) are a large group of autosomal recessive lysosomal storage disorders with both enzymatic deficiency and structural protein dysfunction. Previously, diagnosis of NCL was based on age at onset and clinicopathologic (C-P) findings, classified as 1) infantile (INCL), 2) late infantile (LINCL), 3) juvenile (JNCL), and 4) adult (ANCL). Most patients with NCL have progressive ocular and cerebral dysfunction, including cognitive/motor dysfunction and uncontrolled seizures. After reviewing 319 patients with NCL, the authors found that 64 (20%) did not fit into this classification of NCL. With research progress, four additional forms have been recognized: 5) Finnish, 6) Gypsy/Indian, and 7) Turkish variants of LINCL and 8) northern epilepsy, also known as progressive epilepsy with mental retardation. These eight NCL forms resulted from 100 different mutations on genes CLN1to CLN8 causing different phenotypes (http://www.ucl.ac.uk/ncl). The genes CLN1 and CLN2 encode lysosomal palmitoyl protein thioesterase and tripeptidyl peptidase 1. The function of CLN3, CLN5, and CLN8 gene-encoded products is unknown, although their predicted amino acid sequences suggest they have a transmembrane topology. The diagnosis of NCL is based on C-P findings, enzymatic assay, and molecular genetic testing. Before biochemical and genetic tests are conducted, ultrastructural studies (i.e., blood [buffy coat] or punch biopsies [skin, conjunctiva]) must be performed to confirm the presence and nature of lysosomal storage material (fingerprint or curvilinear profiles or granular osmiophilic deposits). The recognition of variable onset from infancy to middle age supersedes the traditional emphasis on age-related NCL forms.

Dificuldades no diagnóstico clínico e eletrencefalográfico de lipofuscinose ceróide neuronal

“…Têm herança autossômica recessiva e ocorrem com mais frequência na infância e adolescência, tendo incidência estimada de 0,1 a 7,0 para 100000 nascidos vivos 1 , 2 . O termo lipofuscinose ceróide neuronal (LCN) reconhece o achado neuropatológico mais característico: neurônios degenerados com acúmulo de lipofuscina, um pigmento ainda não caracterizado quimicamente de maneira adequada 1,2 .…”

“…O genes CLN7 já foi mapeado porém não identificado e o gene responsável pela forma adulta de LCN (CLN4) não foi até o momento mapeado ou i d e n t i f i c a d o 1 . As oito formas conhecidas até o momento de LCN são as seguintes:…”

“…São conhecidos mais de 30 mutações do gene CLN1. O diagnóstico pode ser feito por meio da determinação da atividade da PPT em leucócitos e confirmado p o r meio da análise molecular do gene CLN1 1 .…”

“…O diagnóstico pode ser realizado pela análise da atividade TPP1 e confirmado pela análise mutacional do gene CLN2. Sabe-se que outros genes, entre os quais CLN1, CLN5, CLN6 e CLN7 podem resultar em fenótipos similares, porém com níveis normais de tripeptidilpeptidase 1 1 .…”

“…Inclusões digitiformes características d e ssa forma de LCN são encontradas à ME de linfócitos ou em material de biópsia e autópsia. Até o momento, nenhum marcador bioquímico permite o diagnóstico de LCN juvenil mas uma única mutação, conhecida como deleção de 1 Kb, é responsável por mais de 70% das mutações responsáveis por CLN3 1 .…”